Lo studio REMOVAL

Lo studio REMOVAL

A cura del dr. Matteo Monami, Diabetologia, AOU Careggi

 

Il trattamento a lungo termine con metformina potrebbe ridurre il rischio cardiovascolare negli adulti con diabete tipo 1: questi i risultati dello studio REMOVAL (REducing with MetfOrmin Vascular Adverse Lesions) presentati alle 77° Sessioni scientifiche dell’American Diabetes Association (ADA 2017) tenutasi a San Diego (California, USA) il 9-11 giugno 2017.

 

La metformina rappresenta la terapia di prima scelta nel trattamento del diabete di tipo 2 (DT2) principalmente per la sua azione ipoglicemizzante e insulinosensibilizzante. Considerando la sua sicurezza, il buon controllo glicemico, la protezione cardiovascolare, il basso costo e i possibili effetti su altri endpoint non cardiovascolari come per esempio i tumori, la metformina viene suggerita come farmaco di prima linea nella cura del diabete di tipo 2 in tutte le linee guida internazionali e nazionali.

Nella pratica clinica, la metformina viene anche somministrata in alcuni soggetti con diabete di tipo 1 (DT1), in particolare se con difficile controllo della glicemia e tendenza al sovrappeso. Numerosi studi hanno valutato gli effetti dell’associazione di metformina in soggetti DT1 in terapia con insulina documentando un miglioramento dei valori di emoglobina glicata (HbA1c) e un minor fabbisogno insulinico giornaliero.

 

Lo studio REMOVAL: obiettivi e  metodi

L’obiettivo primario dello studio REMOVAL era verificare se il trattamento per 3 anni con metformina (associata alla terapia con insulina) potesse ridurre il rischio cardiovascolare (CV) di pazienti adulti con diabete di tipo 1 (DT1) ad aumentato rischio cardiovascolare per la presenza di eccesso di peso. Come marker della riduzione del rischio è stato considerato l’ispessimento della parete medio-intimale delle arterie carotidi (due arterie di grosso calibro situate ai lati del collo che irrorano cervello e testa) , con metodica ecografica per valutarne la presenza di aterosclerosi. Come noto, l’aterosclerosi determina nel tempo il deposito di lipidi (colesterolo_LDL) e altre sostanze pro-infiammatorie nella parete dei vasi, provocando l’ispessimento del calibro dei vasi arteriosi e quindi un minor passaggio di sangue e una maggiore rigidità delle pareti delle arterie. Tali fenomeni rappresentano la causa principale di ischemia cardiaca, ischemia cerebrale e vasculopatia periferica. Il termine “ischemia” sta a indicare la totale assenza di afflusso di sangue in un organo.

 

La casistica dello studio

Lo studio REMOVAL ha valutato nel complesso 428 soggetti adulti (con almeno 40 anni d’età) con DT1 da almeno 5 anni. I pazienti presentavano almeno tre fattori di rischio, fra i seguenti: Indice di Massa Corporea (IMC o BMI superiore a 27 kg/m2, Emoglobina glicata (HbA1c) >8% (64 mmol/mol), storia familiare o personale di malattia cardiovascolare, fumo, ipertensione arteriosa, ipercolesterolemia o ipertrigliceridemia, durata del diabete >20 anni. I soggetti ammessi allo studio sono stati  randomizzati al gruppo di trattamento con metformina (titolata fino a 1000 mg, 2 volte al giorno, 219 pazienti) o al gruppo di controllo con placebo (209 pazienti).

 

I risultati dello studio

Al termine dei 3 anni di studio, la progressione dell’aterosclerosi è risultata ridotta in modo significativo nel gruppo di trattamento con metformina. Poiché in tale gruppo, si è osservata solo una riduzione a breve termine (nei primi 3 mesi) dell’emoglobina glicata (HbA1c), il controllo della glicemia non dovrebbe aver giocato un ruolo in tale risultato.

La metformina sembra quindi avere effetti diretti nel rallentare l’evoluzione dell’aterosclerosi, fra cui un’ inibizione dell’attivazione dei leucociti (globuli bianchi), il miglioramento di alcuni aspetti della funzione della parete delle arterie (endotelio) ed il rallentamento della sintesi dei prodotti di glicosilazione avanzata (AGE). Ulteriori studi sono necessari per approfondire questi effetti positivi.

Nel corso dello studio, i pazienti trattati con metformina sono dimagriti e il loro fabbisogno di insulina si è ridotto in termini assoluti ma non in rapporto alla riduzione del  peso. I livelli di HbA1c erano significativamente minori nel gruppo trattato con metformina (p = 0,006), ma la differenza era dovuta interamente alla riduzione osservata nei primi 3 mesi dello studio (p <0,0001). Anche i livelli di colesterolo-LDL (colesterolo cattivo) sono diminuiti nel gruppo in trattamento con metformina ma occorre tenere presente che più dell’80% dei partecipanti assumeva statine (farmaci tra i più efficaci per ridurre la colesterolemia totale e LDL).  Il calo di peso  e la riduzione della colesterolemia LDL potrebbero aver giocato un ruolo nel rallentamento dell’aterosclerosi.

 

Conclusioni e prospettive

“Una riduzione del peso e del fabbisogno insulinico erano più o meno attese” ha affermato John Petrie, MD, PhD (University of Glasgow, Scozia, Regno Unito), coordinatore e primo autore dello studio “ ma non ci aspettavamo la riduzione del colesterolo LDL e della progressione dell’aterosclerosi con il trattamento con metformina. I risultati dello studio REMOVAL incoraggiano un più ampio utilizzo della metformina anche nel diabete tipo 1, in particolari pazienti a giudizio del medico, per contribuire a ridurre i fattori di rischio cardiovascolari, come già avviene nel diabete tipo 2. Sono comunque necessarie ulteriori evidenze sugli effetti a lungo termine della metformina.” Ad oggi, lo studio REMOVAL è lo studio più lungo condotto in soggetti con diabete di tipo 1.

 

 

 

Fonti

– Petrie JR, Chaturvedi N et al – Cardiovascular and metabolic effects of metformin in patients with type 1 diabetes (REMOVAL): a double-blind, randomised, placebo-controlled trialLancet Diabetes Endocrinol 2017 Jun 9

– Setoodeh A, Didban A et al – The Effect of Metformin as an Adjunct Therapy in Adolescents with Type 1 DiabetesJ Clin Diagn Res 2017 Apr;11(4):SC01-SC04

– Standl E – Metformin in type 1 diabetesLancet Diabetes Endocrinol 2017 Jun 9

– Yang X, Xu Z, Zhang C et al – Metformin, beyond an insulin sensitizer, targeting heart and pancreatic β cellsBiochim Biophys Acta 2017 Aug;1863(8):1984-1990

– Antonio Ceriello, Angelo Avogaro, Stefano Genovese, Edoardo Mannucci – Diabete tipo 2 e aspetti cardiovascolari. Collana Editoriale AMD, Pacini Ed, Pisa 2015

– Nwosu BU, Maranda L et al  – A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Adjunctive Metformin Therapy in Overweight/Obese Youth with Type 1 DiabetesPLoS One 2015 Sep 14;10(9):e0137525

– George P1, McCrimmon RJ – Potential role of non-insulin adjunct therapy in Type 1 diabetesDiabet Med 2013 Feb;30(2):179-88

– Abdelghaffar S, Attia AM – Metformin added to insulin therapy for type 1 diabetes mellitus in adolescentsCochrane Database Syst Rev 2009 Jan 21;(1):CD006691

– Moon RJ, Bascombe LA, Holt RI – The addition of metformin in type 1 diabetes improves insulin sensitivity, diabetic control, body composition and patient well-beingDiabetes Obes Metab 2007 Jan;9(1):143-5

– Khan AS, McLoughney CR, Ahmed AB –  The effect of metformin on blood glucose control in over weight patients with Type 1 diabetesDiabet Med 2006;23:1079–84

– Gomez R, Mokhashi MH et al – Metformin adjunctive therapy with insulin improves glycaemic control in patients with Type 1 diabetes mellitus: A pilot studyJ Pediatr Endocrinol Metab 2002;15(8):1147–51

 

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