Conosciamo l’insulina settimanale

La rivoluzione portata dalla recente disponibilità dell’insulina settimanale (rimborsabile) in Italia consentirà di migliorare in modo significativo l’accettazione del diabete, in particolare del diabete tipo 2, l’aderenza alla terapia cronica, la qualità di vita dei pazienti e dei care-giver e non ultimo una maggiore sostenibilità per la salute dell’ambiente.

Ne abbiamo parliamo in questa intervista con il Prof. Gianluca Perseghin, Ordinario di Endocrinologia presso l’Università degli Studi di Milano Bicocca e Direttore del Dipartimento di Medicina Interna e Riabilitazione presso il Policlinico di Monza.

Di che tipo di insulina si tratta?

“L’insulina settimanale che abbiamo attualmente a disposizione sul mercato è l’insulina che viene definita Icodec. È un’insulina che è stata modificata allo scopo di avere un’emivita molto lunga, cioè una volta che viene somministrata sottocute come qualsiasi altra insulina che tradizionalmente si utilizza, è in grado di mantenere la sua azione biologica – cioè stimolare il metabolismo del glucosio – per almeno 7 giorni. In questo modo noi possiamo garantirne la somministrazione settimanale”.

“Come si è riusciti ad ottenere questo risultato? Come noto, l’insulina è un ormone con una struttura proteica formata da due catene di aminoacidi (catene polipeptidiche) unite tra loro da legami chimici.  L’azienda produttrice è riuscita a sostituire alcuni aminoacidi della sequenza peptidica dell’insulina, inserendo in maniera particolare una molecola di un acido grasso a lunga catena che la rende particolarmente capace di legarsi all’albumina. Quest’ultima è la proteina presente nel nostro sangue (ma anche nei nostri tessuti) più rappresentata in assoluto ed è responsabile del trasporto di molte altre molecole, compresi molti farmaci che noi normalmente utilizziamo. Grazie alla lunga catena di acidi grassi inserita, la molecola di insulina settimanale è in grado di rimanere nel nostro organismo e di garantire la stimolazione del metabolismo del glucosio per almeno 7 giorni. Ecco svelato il segreto del successo terapeutico di questa nuova insulina, che possiamo somministrare sei volte di meno rispetto all’insulina lenta, quotidiana, giornaliera”.

È già disponibile? È coperta dal Sistema Sanitario?

“Sì, la nuova insulina settimanale è già disponibile e rimborsabile in Italia, che è il primo Paese in Europa ad averla introdotta e resa accessibile. L’approvazione dell’AIFA ha consentito che questa terapia innovativa sia disponibile in molte Regioni italiane, rappresentando una svolta per milioni di pazienti diabetici che necessitano di ridurre la frequenza delle iniezioni quotidiane. Progressivamente, tutte le Regioni si adegueranno”.

La nuova terapia consente di passare da 365 a 52 iniezioni all’anno, migliorando significativamente la qualità della vita e l’aderenza terapeutica per le persone con diabete e i caregiver.

Per chi è indicata e perché?

“L’indicazione per questa terapia insulinica è esattamente identica all’indicazione che noi abbiamo per qualsiasi altra insulina lenta, giornaliera, a nostra disposizione. In poche parole, non è un’insulina per la quale noi possiamo avere un’indicazione più precoce o più tardiva, ha esattamente le stesse indicazioni delle insuline lenti giornaliere. È ovvio che, essendo decisamente più accettabile come terapia, semplicemente per il fatto che il paziente invece che doversela somministrare sette volte alla settimana, se la somministra una volta alla settimana, la speranza è quella che possa essere meglio accettata dal paziente”.

“La terapia insulinica settimanale può rendere più agevole e quindi forse più accettabile per la persona con il diabete di tipo 2 o di tipo 1 la possibilità di usare lo strumento terapeutico insulinico”.

Quindi si prescrive sia nel diabete tipo 2 che nel diabete tipo 1? Quali sono le differenze di approccio e perché?

Questo è un punto particolarmente importante da chiarire.
“In generale, quando arriva il momento di dover considerare di introdurre la terapia insulinica in una persona con il diabete di tipo 2 o di tipo 1? Quando noi diabetologi abbiamo già utilizzato altri strumenti terapeutici, di solito a somministrazione orale o a somministrazione iniettiva che non sia la terapia insulinica, perché questi farmaci garantiscono un buon controllo glicemico e ora sappiamo anche che alcuni di questi consentono di poter innescare anche dei meccanismi di protezione dal rischio di sviluppare una malattia cardiovascolare e/o renale, quindi proteggono cuore e reni. Questi presidi terapeutici hanno, diciamo così, la precedenza quando vengono proposti soprattutto alle persone con neo-diagnosi di diabete di tipo 2”.

“Purtroppo, in particolare per il diabete di tipo 2, con l’invecchiamento, con il passare del tempo, la funzione beta cellulare (ricordo che la beta cellula, che si trova nel pancreas, è la responsabile della produzione di insulina) tende, come per qualsiasi organo, tessuto, organismo nel nostro corpo, a produrre con minor efficacia ed efficienza l’insulina. È quindi è abbastanza naturale che nelle persone con una lunga durata di malattia a un certo punto le terapie con i farmaci per bocca o le terapie iniettive non insuliniche non siano più sufficienti a garantire un adeguato compenso glicemico”.

“Ecco che allora si fa riferimento alla terapia con insulina proprio perché la terapia insulinica nel momento in cui viene adeguatamente titolata, cioè la dose viene studiata e somministrata in maniera appropriata, ci permette finalmente di avvicinarci a quegli obiettivi terapeutici che con le altre terapie non riusciamo più a raggiungere”.

Per il diabete di tipo 2, questa è una condizione che tipicamente avviene a mano a mano che la storia naturale della malattia progredisce. Per le persone che invece hanno il diabete di tipo 1, quindi una patologia completamente diversa, una patologia non metabolica, ma di tipo autoimmune per cui abbiamo una carenza quasi assoluta della capacità di poter produrre insulina, ecco che la necessità di introdurre una terapia insulinica come questa si manifesta sin dall’insorgenza della malattia”.

Esistono differenze di approccio nei due tipi di diabete?

“Esiste effettivamente, in questi primi mesi di disponibilità dell’insulina settimanale, un ragionamento che il diabetologo fa in maniera un po’ diversa per le persone con il diabete di tipo 2 rispetto alle persone con il diabete di tipo 1. È importante sapere che l’insulina settimanale è arrivata sul mercato in diversi Paesi nel mondo dopo che sono stati eseguiti tutta una serie di studi e in particolare gli studi di fase 3, quelli che hanno reclutato un numero significativo di pazienti. Questi studi clinici, chiamati ONWARDS Studies –  sono stati eseguiti in cinque situazioni differenti su persone con il diabete di tipo 2 (Onwards nn. 1-2-3-4-5) e in una situazione nelle persone con il diabete di tipo 1 (Onwards n. 6). Non voglio entrare nei dettagli di tutti gli studi clinici, però vi voglio far sapere che:

• gli studi eseguiti nelle persone con il diabete di tipo 2 hanno dimostrato un’efficacia terapeutica dell’insulina settimanale uguale a quella lenta giornaliera con un rischio di avere ipoglicemie sostanzialmente molto vicino a quello delle insuline giornaliere, forse lievemente aumentato ma con una scarsa rilevanza clinica;
• nel sesto studio, nel famoso ONWARDS 6, condotto sulle persone con il diabete di tipo 1, con l’insulina settimanale è stata osservata, invece, una tendenza ad avere più episodi di ipoglicemia rispetto all’insulina giornaliera”.

“Questo differente risultato spiega uno dei motivi per cui i diabetologi in questi primi mesi si sono fatti una certa esperienza, inizialmente cauta poi sempre più robusta nelle persone che hanno il diabete di tipo 2 e invece sono ancora, diciamo un po’ timidi, nell’utilizzare l’insulina settimanale nelle persone con il diabete di tipo 1 perché hanno più timore di questo rischio di ipoglicemia aumentata descritto nell’ONWARDS 6. Anche in questo caso non entro nel dettaglio relativo a questo maggior rischio di ipoglicemia che potrebbe essere almeno in parte spiegato dalla modalità con la quale veniva somministrata l’insulina in quello specifico clinical trial. Ulteriori studi sono e saranno necessari”.

“Ciò nonostante noi specialisti abbiamo bisogno – e questo è il mio parere personale – di allenarci solo un po’ di più nella gestione dell’insulina settimanale nelle persone che hanno il diabete di tipo 1 rispetto a quelle che hanno il diabete di tipo 2, perché nel diabete tipo 1 è necessario un più accurato controllo e occorre che il paziente sia in grado di autogestirlo bene nel tempo”.

Detto questo, qualsiasi diabetologo che vi voglia proporre l’insulina settimanale è autorizzato a poterlo fare. Anche nelle persone con il diabete di tipo 1 si può utilizzare l’insulina settimanale Icodec né più né meno come si può fare nelle persone con il diabete di tipo 2.

La nuova prescrizione può farla solo il diabetologo?

L’insulina settimanale, ci tengo a sottolinearlo e a dirlo, non si differenzia dalle altre insuline, è sempre l’ormone prodotto dalle beta cellule modificato allo scopo di rimanere nel nostro corpo per un periodo di tempo prolungato, ma agisce sempre legandosi al recettore insulinico dei nostri organi e tessuti e in questa maniera stimola il metabolismo del glucosio. Quindi la sua prescrizione è una prescrizione che è libera non solo per il diabetologo, ma eventualmente anche per altri specialisti. È vero che storicamente – e io posso dirlo e confermarlo anche dal punto di vista storico – gestire la terapia insulinica è una delle, chiamiamole così, arti terapeutiche più complicate e più difficili, motivo per cui molto spesso lo schema terapeutico insulinico lo gestisce solo il diabetologo”.

“La prescrizione di questa insulina settimanale può quindi essere fatta da qualsiasi medico, anche dal medico di famiglia, dal medico curante del nostro paziente. È un’insulina che può essere prescritta sul ricettario rosso piuttosto che sul ricettario dematerializzato, non ha bisogno di un piano terapeutico; non c’è una nota di prescrivibilità di questa insulina, può essere prescritta esattamente con le stesse modalità con le quali noi stiamo prescrivendo l’insulina giornaliera lenta, non c’è nessuna differenza”.

Può essere associata a eventuali altre terapie in corso?

“Certamente, così come le insuline lente giornaliere, anche l’insulina settimanale può essere associata a qualsiasi altra terapia a nostra disposizione per curare il diabete. Così, se un paziente assume la metformina, se il paziente assume un DPP-4 inibitore (noti anche come gliptine); se un paziente assume un SGL2 inibitore (glifozine), se un paziente assume un GL1 Receptor agonist (o agonista del recettore del GLP-1), somministrato anch’esso per via sottocutanea una volta alla settimana e disponibile in Italia anche per uso orale può tranquillamente associare la terapia con l’insulina settimanale”.

Bisogna aprire una parentesi solo per la classe delle sulfaniluree che sono delle compresse che hanno un rischio superiore di poter dare delle ipoglicemie, quindi diciamo che non è raccomandabile associare la sulfanilurea a un’insulina, non solo alla settimanale, a qualsiasi insulina, anche alle giornaliere e ancora di più alle insuline rapide, perché non si farebbe altro che associare un farmaco orale a rischio di ipoglicemia con la terapia insulinica che ha un certo rischio di determinare ipoglicemia e quindi si aumenterebbe il rischio ipoglicemico globale.”

Detto questo – con l’esclusione delle sulfaniluree che progressivamente vengono somministrate sempre meno – qualsiasi farmaco antidiabetico attualmente disponibile sul mercato in Italia può essere associato all’insulina settimanale”.

La somministrazione settimanale migliorerà l’aderenza del paziente alla terapia?

“Uno dei motivi per cui ci si aspetta che questa insulina settimanale possa avere un buon successo nell’ambito della prescrizione alle persone con il diabete è legato al fatto che la somministrazione, essendo settimanale, dovrebbe garantire un livello di aderenza terapeutica superiore a quello della giornaliera. Noi diabetologi ben sappiamo che purtroppo uno dei motivi per i quali non si riesce a sfruttare pienamente l’efficacia dei farmaci che vengono prescritti per curare malattie croniche come il diabete è la mancanza di aderenza terapeutica, il fatto che il paziente non riesca ad assumere regolarmente tutte le terapie come prescritto dal medico. I motivi sono tantissimi, non da ultimo i possibili effetti collaterali che sono generati da questi farmaci”.

Purtroppo esiste una mancata aderenza terapeutica anche alla somministrazione dell’insulina perché deve essere somministrata in modo un po’ più complesso rispetto all’assunzione di una semplice compressa, perché magari alcuni pazienti si sono abituati ad assumerla prima di andare a letto e qui possono entrare in gioco motivi – diciamo così – semplici, pratici. Il paziente che si è appena svegliato dopo aver fatto un sonnellino “post cena”, che si dimentica di fare l’insulina, va a letto senza assumerla; la paura nei confronti dell’insulina perché magari la glicemia è un pochino bassa: tutta una serie di fattori che – lo sappiamo bene – minano l’aderenza alla terapia”.

“Con la somministrazione settimanale ci si aspetta che questa terapia possa essere più efficace rispetto alla giornaliera tradizionale”.

Inoltre, ci si aspetta anche che il paziente sia più persistente alla terapia, non solo più aderente, non solo più regolare nell’assunzione, ma anche disposto a somministrarsi la terapia per lunghi periodi di tempo. Anche questo è un problema. Molti pazienti magari iniziano una terapia, sono aderenti per un mese, due mesi, tre mesi, sei mesi, anni della loro vita, dopodiché cessano di assumere rapidamente e in maniera puntuale la terapia, per molti motivi.

Essendo questa una somministrazione settimanale, ci si augura che migliori anche la persistenza nel tempo alla regolare assunzione, aspettativa realistica che si riflette anche sulla base di dati Real World che noi stessi diabetologi abbiamo pubblicato sulla base dei Registri di Regione Lombardia: migliore aderenza, migliore persistenza si associano a un rischio più basso di complicanze, più basso di ricoveri, tassi ridotti di mortalità.

Oltre a una migliore aderenza e persistenza che è attesa con l’uso dell’insulina settimanale, non vi nascondo che molto spesso i pazienti che arrivano alla necessità di dover introdurre la terapia insulinica settimanale sono dei pazienti con una lunga storia di diabete, quando a un certo punto la beta cellula – che è la responsabile della produzione di insulina – va incontro a esaurimento; ciò implica che questi pazienti a volte sono pazienti in età avanzata e a volte per questi pazienti diventa difficile gestire la terapia insulinica, sia per il timore dell’ipoglicemia, sia per il timore di non eseguire in maniera appropriata l’iniezione, sia per la difficoltà a gestire proprio anche manualmente i device, la penna; per loro, può essere un problema il fatto di dover inserire, avvitare l’ago, togliere i cappucci, tutta una serie di problematiche che possono spaventare la persona con il diabete, soprattutto se ha una certa età. Non dimentichiamo anche il fatto di dover scegliere la dose, girando la rotellina dalla penna che eroga l’insulina: magari il paziente non vede bene, ha paura di sbagliare la selezione della dose da doversi somministrare, motivo per cui ha bisogno di qualcuno che lo aiuti.

Migliora anche l’organizzazione per i caregiver?

Quello che noi in gergo siamo abituati a chiamare il caregiver, che nella stragrande maggioranza dei casi è un parente, un nipote, un figlio, una moglie, un amico, un vicino di casa, tutta una serie di persone che possono aiutare il paziente a una più regolare assoluzione della terapia. È ovvio che quando il caregiver vede la possibilità di poter somministrare questa terapia una volta alla settimana, invece che tutti i giorni, ha un lavoro facilitato. E anche in questo caso noi prevediamo che con l’insulina settimanale la modalità, la regolarità, la puntualità con la quale l’insulina settimanale verrà somministrata possa essere superiore e quindi dare un beneficio indiretto non solo al paziente, al medico, al compenso glicemico, allo storia naturale della malattia, ma anche alla qualità di vita del caregiver stesso: facilitare il suo lavoro, con un minor numero di somministrazioni settimanali.

Altri vantaggi: qualità di vita e impatto economico e ambientale

L’impatto clinico, organizzativo, economico e ambientale dell’insulina settimanale è stato oggetto di analisi all’interno del Report di Health Technology Assessment realizzato da ALTEMS Advisory, spin-off dell’Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma, e pubblicato sull’Italian Journal of Public Health.

“L’Health Technology Assessment ha preso in considerazione non solo l’efficacia clinica, ma anche l’impatto organizzativo, economico e ambientale dell’insulina icodec nel contesto del Servizio Sanitario Nazionale. I risultati mostrano non soltanto una reale opportunità di migliorare la qualità di vita delle persone con diabete, ma anche un impatto positivo a livello ambientale, grazie alla riduzione del numero di dispositivi di somministrazione e, conseguentemente, delle emissioni di CO₂”.

“Una soluzione innovativa per i pazienti, ma al tempo stesso responsabile nei confronti del pianeta”.

“L’insulina settimanale introduce infatti un beneficio ambientale misurabile, destinato ad assumere un peso sempre maggiore nelle decisioni sanitarie di lungo periodo. Come diabetologi, riteniamo che questo rappresenti un modello virtuoso di innovazione, in grado di coniugare progresso scientifico, sostenibilità e centralità della persona, in linea con le esigenze di un Servizio Sanitario Nazionale moderno e orientato al valore. Offrire terapie d’avanguardia deve andare di pari passo con la salvaguardia dell’ambiente – un fattore sempre più determinante, che dovrebbe essere inserito sistematicamente nelle valutazioni HTA (Health Technology Assessment) di un farmaco.”

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• Basile M., Fortunato A., et al – Health Technology Assessment di icodec per la gestione dei pazienti affetti da diabete in Italia. Italian Journal of Public Health, 2024 – Vol: 12 – Num 1