Diabete di tipo 2: cosa succede se si interrompe la terapia con GLP-1? I risultati di uno studio italiano

Interrompere una terapia con farmaci GLP-1 potrebbe essere associato a un rischio cardiovascolare più elevato nelle persone con diabete di tipo 2, anche in assenza di precedenti malattie cardiovascolari diagnosticate. È quanto emerge da uno studio dell’Associazione Medici Diabetologi (AMD), condotto su oltre 80.000 persone e pubblicato sulla rivista scientifica The Lancet Regional Health – Europe.

Secondo i risultati, nelle persone che hanno interrotto il trattamento il rischio combinato di infarto non fatale, ictus non fatale o morte per qualsiasi causa è risultato circa doppio rispetto a chi ha continuato la terapia. È importante, tuttavia, precisare che si tratta di uno studio osservazionale: i dati mostrano un’associazione, ma non dimostrano che sia stata direttamente l’interruzione del farmaco a determinare l’aumento del rischio.

Farmaci GLP-1: che cosa sono e perché vengono utilizzati nel diabete?

GLP-1RA è la sigla che identifica gli agonisti del recettore del peptide-1 simile al glucagone (Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists). Si tratta di una classe di farmaci utilizzati nel trattamento del diabete di tipo 2.
Il termine agonisti indica che questi farmaci agiscono attivando uno specifico recettore, quello del GLP-1.

I GLP-1RA hanno dimostrato di ridurre gli eventi cardiovascolari, come infarto e ictus, e la mortalità nelle persone con diabete di tipo 2 e in alcune persone con obesità.
Nonostante i benefici documentati, la sospensione di questi trattamenti è un fenomeno frequente.

«I GLP-1RA riducono gli eventi cardiovascolari, come infarti e ictus, e la mortalità nelle persone con diabete tipo 2 e in alcune persone con obesità. Tuttavia, fino al 50% dei pazienti interrompe il trattamento entro il primo anno. Sebbene la sospensione dei GLP-1RA sia associata a un aumento di peso e al peggioramento di diversi fattori di rischio cardiometabolico, come i livelli di glicemia e la pressione arteriosa, non era ancora chiaro se interrompere la terapia aumenti il rischio di eventi cardiovascolari e morte rispetto alla sua prosecuzione», osserva Antonio Ceriello, Coordinatore dello studio, ricercatore presso l’IRCCS MultiMedica Polo Scientifico e Tecnologico di Milano e Past President AMD.

Lo studio AMD: oltre 80.000 persone con diabete di tipo 2

Per approfondire le conseguenze associate all’interruzione dei GLP-1RA, i ricercatori AMD hanno analizzato le cartelle cliniche elettroniche di oltre 300 centri diabetologici, raccolte nel database Annali AMD tra il 2004 e il 2024.
Sono state individuate oltre 80.000 persone con diabete di tipo 2, senza precedenti malattie cardiovascolari diagnosticate, che avevano iniziato un trattamento con agonisti del recettore GLP-1.
I ricercatori hanno confrontato le persone che avevano continuato la terapia con quelle che l’avevano interrotta.

La durata media del trattamento è risultata diversa nei due gruppi:

• quasi tre anni tra chi ha proseguito la terapia;
• poco più di un anno tra chi l’ha interrotta. 

Interruzione dei GLP-1: quali sono i risultati dello studio?

L’analisi ha evidenziato differenze importanti tra le persone che hanno continuato il trattamento e quelle che lo hanno sospeso.

1. Infarto, ictus e mortalità: rischio circa doppio
   Il risultato principale riguarda il rischio combinato di tre eventi: infarto non fatale, ictus non fatale o morte per qualsiasi causa.
   Tra le persone che hanno interrotto il trattamento sono stati osservati circa 4 eventi ogni 100 persone all’anno, contro circa 2 eventi ogni 100 persone all’anno tra quelle che hanno continuato la terapia.
   In altre parole, il rischio combinato osservato è risultato circa doppio nel gruppo che aveva sospeso i GLP-1RA.

Chi ha interrotto il trattamento ha presentato un numero di eventi cardiovascolari e decessi circa doppio rispetto a chi ha proseguito la terapia.

2. Mortalità per tutte le cause: una differenza rilevante
   Anche per la mortalità per tutte le cause è stata osservata una differenza tra i due gruppi.
   I decessi sono stati circa:

• • 2,2 ogni 100 persone all’anno tra chi aveva sospeso la terapia;
  • 0,5 ogni 100 persone all’anno tra chi aveva continuato il trattamento.

Gli autori sottolineano, tuttavia, che è improbabile che la sola interruzione del trattamento possa spiegare una differenza così ampia.
Questo dato richiede quindi particolare cautela nell’interpretazione.

3. La presenza di obesità
   L’analisi ha evidenziato un ulteriore elemento: tra le persone che avevano interrotto i GLP-1RA, entrambi i rischi considerati sono risultati maggiori nei soggetti con obesità rispetto a quelli senza obesità.
   Per distinguere i due gruppi è stato utilizzato l’Indice di Massa Corporea (BMI dall’inglese Body Mass Index), un parametro che mette in relazione il peso corporeo con l’altezza.
   In particolare:

• • BMI pari o superiore a 30: presenza di obesità;
  • BMI inferiore a 30: assenza di obesità.

4. Peso, glicemia e pressione arteriosa: che cosa è cambiato?
   Un altro risultato interessante riguarda l’andamento di alcuni importanti fattori di rischio cardiometabolico.
   Dopo l’interruzione della terapia, peso corporeo, glicemia e pressione arteriosa hanno mostrato variazioni contenute e di entità simile nei due gruppi.
   Questo andamento è stato osservato indipendentemente dal fatto che le persone avessero successivamente avuto un infarto o un ictus oppure fossero decedute.
   Il dato suggerisce che il peggioramento di questi parametri non sia sufficiente a spiegare completamente il maggior rischio osservato tra chi ha interrotto il trattamento.

Interrompere la terapia GLP-1: che cosa possiamo concludere?

I risultati dello studio AMD suggeriscono che, nelle persone con diabete di tipo 2 e senza malattie cardiovascolari già diagnosticate, proseguire nel tempo il trattamento con GLP-1RA potrebbe essere importante per mantenere i benefici complessivi sulla salute.
È però essenziale non interpretare questi risultati come la dimostrazione che interrompere la terapia provochi direttamente infarti, ictus o decessi.
Lo studio, infatti, è di tipo osservazionale. Questo significa che i ricercatori hanno analizzato ciò che è accaduto nella pratica clinica, confrontando gruppi di persone, senza poter stabilire con certezza un rapporto di causa-effetto.

In particolare, non erano disponibili informazioni sui motivi per cui i pazienti avevano interrotto il trattamento. Tra le possibili spiegazioni potrebbero esserci effetti collaterali, costi della terapia oppure condizioni di salute come fragilità o tumore. Si tratta, tuttavia, di ipotesi e non di motivazioni documentate nello studio.
Resta quindi da chiarire se l’interruzione contribuisca direttamente all’aumento del rischio cardiovascolare oppure rappresenti un indicatore di un peggioramento delle condizioni di salute e/o di un rischio cardiovascolare già presente.

La ricerca deve ancora chiarire perché l’interruzione della terapia sia associata a un aumento del rischio e quali strategie possano aiutare a preservare nel tempo i benefici del trattamento.

«Questi risultati sollevano una questione importante: che cosa succede quando si interrompe il trattamento con GLP-1RA? È un quesito che merita di essere approfondito e che pone il tema di come garantire la continuità del trattamento nel tempo. La ricerca sta lavorando per comprendere meglio questi aspetti e individuare le strategie più efficaci per preservare i benefici delle terapie nel lungo periodo. Siamo fiduciosi che si possano trovare soluzioni in questa direzione», evidenzia Ceriello.

Annali AMD: il valore dei dati raccolti nella pratica clinica

Lo studio conferma anche l’importanza degli Annali AMD, il patrimonio di dati clinici raccolti grazie al contributo dei centri diabetologici che partecipano al progetto.
«Questo studio dimostra il valore degli Annali AMD come patrimonio di dati clinici e strumento di ricerca. La disponibilità di informazioni raccolte nella pratica diabetologica quotidiana, grazie al contributo dei centri che partecipano al progetto, permette di approfondire questioni rilevanti per la gestione delle persone con diabete e di generare nuove evidenze scientifiche. Gli Annali non sono soltanto uno strumento per descrivere la qualità dell’assistenza, ma anche una risorsa preziosa per sviluppare studi capaci di contribuire al miglioramento della pratica clinica», aggiunge Giuseppina Russo, Presidente eletto AMD e Professore ordinario di Medicina Interna presso l’Università degli Studi di Messina.

L’importanza di questo patrimonio di informazioni viene sottolineata anche dal Presidente AMD, Salvatore De Cosmo, Direttore della Struttura Complessa di Endocrinologia presso l’IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza di San Giovanni Rotondo:

«AMD è impegnata da sempre nella promozione della ricerca e nel miglioramento della qualità dell’assistenza alle persone con diabete. Gli Annali rappresentano una delle espressioni più significative di questo impegno: sono il risultato del lavoro condiviso di tanti professionisti e centri diabetologici e costituiscono una base di conoscenza che consente di sviluppare analisi e studi di grande rilevanza clinica. Mettere questo patrimonio a disposizione della ricerca significa valorizzare il lavoro quotidiano dei diabetologi e contribuire a produrre evidenze utili per orientare le scelte terapeutiche e migliorare gli esiti di salute», conclude De Cosmo.

In conclusione

Lo studio AMD pubblicato su The Lancet Regional Health – Europe aggiunge nuove informazioni su un tema importante per la gestione a lungo termine del diabete di tipo 2: la continuità delle terapie con GLP-1RA.

I risultati mostrano un’associazione tra interruzione del trattamento e maggiore rischio di eventi cardiovascolari e mortalità. Saranno necessari ulteriori studi per comprendere meglio i meccanismi alla base di questa associazione e individuare le strategie più efficaci per mantenere nel tempo i benefici delle terapie.

Note e precisazioni dello studio

[1] I risultati non possono essere estesi alla tirzepatide, poiché questo farmaco non era disponibile nel periodo considerato dallo studio e non è stato incluso nell’analisi.

[2] Poiché lo studio ha incluso esclusivamente persone con T2D e senza malattie cardiovascolari già diagnosticate, i risultati potrebbero non essere generalizzabili al trattamento con GLP-1 nelle persone con obesità ma senza diabete di tipo 2.

[3] Lo studio non ha raccolto informazioni sulle ragioni dell’interruzione del trattamento; quelle indicate rappresentano quindi possibili spiegazioni, non motivazioni documentate.

Domande frequenti

Che cosa sono i farmaci GLP-1?

I GLP-1RA sono agonisti del recettore del peptide-1 simile al glucagone (dall’inglese Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists). Sono farmaci utilizzati nel trattamento del diabete di tipo 2 e associati a una riduzione degli eventi cardiovascolari e della mortalità in determinate popolazioni di pazienti.

Che cosa ha scoperto lo studio AMD sull'interruzione dei GLP-1?

Nelle persone con diabete di tipo 2 e senza malattie cardiovascolari già diagnosticate, l'interruzione del trattamento è risultata associata a un rischio circa doppio di infarto non fatale, ictus non fatale o morte per qualsiasi causa rispetto alla prosecuzione della terapia.

Interrompere i GLP-1 provoca infarto e ictus?

Lo studio non dimostra un rapporto diretto di causa-effetto. Essendo osservazionale, evidenzia un'associazione tra interruzione del trattamento e maggiore rischio, ma non permette di stabilire se sia stata proprio la sospensione a determinare gli eventi osservati.

L'obesità influisce sul rischio associato all'interruzione dei GLP-1?

Sì. Tra le persone che hanno interrotto la terapia, entrambi i rischi analizzati sono risultati maggiori nei soggetti con obesità rispetto a quelli senza obesità.

I risultati dello studio valgono anche per la tirzepatide e per le persone con obesità senza diabete?

No, non è possibile estendere automaticamente i risultati a queste popolazioni. La tirzepatide non era disponibile nel periodo considerato dallo studio e non è stata inclusa nell'analisi. Inoltre, lo studio ha coinvolto esclusivamente persone con diabete di tipo 2, perciò i risultati potrebbero non essere generalizzabili alle persone con obesità senza diabete di tipo 2.