Scoperto un nuovo meccanismo che previene la rigenerazione intestinale in presenza di infiammazione cronica. Uno studio internazionale condotto dai ricercatori (team Prof. Paolo Fiorina) del Centro di Ricerca Pediatrica Romeo ed Enrica Invernizzi dell’Università Statale di Milano, in collaborazione con altri Centri, tra cui la Harvard Medical School di Boston, l’Università di Parma e l’Università dell’Insubria ha identificato un nuovo bersaglio terapeutico per le Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali (MICI) come la malattia di Crohn e la colite ulcerosa.
TMEM219: un recettore chiave nella progressione delle MICI
La ricerca ha dimostrato che il recettore TMEM219, presente in quantità elevate nelle cellule staminali intestinali di pazienti con MICI, induce la morte della cellula target attraverso un meccanismo mediato dalla Caspasi 8 (enzima proteolitico, la cui attivazione innesca il processo di necrosi cellulare programmata). Questo processo compromette la capacità rigenerativa della mucosa intestinale.
Al contrario, il blocco farmacologico o genetico di TMEM219 si è rivelato efficace nel proteggere la mucosa e promuoverne la rigenerazione, come evidenziato in modelli animali.
Una nuova terapia per stimolare la rigenerazione intestinale
I risultati sono stati pubblicati sul Journal of Clinical Investigatio, una delle più prestigiose riviste internazionali in ambito di medicina sperimentale con applicazione clinica.
Secondo lo studio, l’inibizione di TMEM219 ripristina la rigenerazione della mucosa intestinale nei modelli preclinici di colite. Anche in vitro, è stata osservata la ripresa dello sviluppo degli organoidi intestinali, confermando il ruolo chiave del recettore nel controllo del turnover cellulare.
Anche l’inibizione genetica selettiva di TMEM219 sulle cellule staminali intestinali è risultata di grande beneficio nel preservare la capacità rigenerativa intestinale in corso di malattia infiammatoria intestinale. Si delinea quindi una nuova terapia farmacologica che bloccando l’attivazione di TMEM219 è in grado di stimolare la rigenerazione della mucosa intestinale in corso di infiammazione.
“La morte indotta da TMEM219 aggrava il danno e ostacola la guarigione del tessuto intestinale infiammato”, spiega Paolo Fiorina, professore di Endocrinologia all’Università Statale di Milano e direttore del Centro di Ricerca Internazionale sul Diabete di tipo 1 presso la Fondazione Romeo ed Enrica Invernizzi.
“Lo studio mostra come l’aumento dell’espressione di TMEM219 sia soprattutto evidente in corso di malattia attiva e di scarsa risposta alla terapia, mentre si riduce nella fase di remissione”.
Questa evidenza “conferma che il segnale di morte è attivo soprattutto nelle cellule staminali intestinale e, quando alterato, riduce la rigenerazione della mucosa in risposta al danno – continua Fiorina. “Il fatto che l’inibizione del meccanismo, sia farmacologico che genetico, sia in grado di ripristinare lo sviluppo degli organoidi intestinali in vitro e di preservare la capacità rigenerativa in modelli preclinici, conferma l’importanza che questo meccanismo ha nel controllare il turnover della mucosa intestinale. Questo è rilevante anche in altre condizioni patologiche in cui la funzione delle cellule staminali dell’adulto è compromessa”.
Gli studi precedenti condotti sempre dallo stesso gruppo di ricercatori avevano messo in luce l’importanza del signaling di TMEM219 nel contesto del diabete come controllore del ciclo vitale della beta cellula.
Questo nuovo studio va oltre e identifica il recettore TMEM219 e la sua attivazione come un nuovo meccanismo di malattia che controlla le capacità rigenerative di tessuti come l’intestino in prima linea nella difesa contro gli agenti esterni.
“La scoperta di questo nuovo meccanismo di malattia rende ancora più interessante pensare a TMEM219 come target terapeutico per promuovere la rigenerazione della mucosa intestinale in corso di malattia e infiammazione” continua Fiorina.
“Il recupero funzionale delle cellule staminali intestinali e la concomitante e significativa riduzione dell’infiltrato infiammatorio soprattutto negli animali in cui l’attivazione di TMEM219 è stata inibita suggeriscono effetti molto positivi sulla risposta al danno anche immunologico soprattutto nei modelli sperimentali più complessi e con un grande potenziale traslazionale” aggiunge la prof.ssa Francesca D’Addio, prima autrice dello studio e ricercatrice al Centro di Ricerca Internazionale sul Diabete di Tipo 1 presso il Centro di Ricerca Pediatrico Romeo ed Enrica Invernizzi e il dipartimento di Scienze biomediche e cliniche dell’Università Statale di Milano.
TMEM219 come nuovo target terapeutico per Crohn e colite ulcerosa
“Il grande risultato e merito di questo studio è quello di aver individuato un nuovo target per la terapia delle malattie infiammatorie croniche intestinali – sottolinea il prof. Giovanni Maconi dell’Università Statale di Milano, direttore della Gastroenterologia della ASST FBF-Sacco.
“La possibilità di disporre di terapie mirate ad ottenere la rigenerazione della mucosa intestinale danneggiata, apre nuove strategie terapeutiche per pazienti affetti da malattia di Crohn e colite ulcerosa, in particolare per quelli con malattia più severa che non rispondono alla terapia gold-standard con farmaci immunomodulanti”.
Effetti positivi su infiammazione e cellule staminali intestinali
La blocco dell’attivazione di TMEM219 ha dimostrato un duplice effetto:
- Riduzione dell’infiltrato infiammatorio
- Recupero funzionale delle cellule staminali intestinali
Una scoperta resa possibile dalla sinergia tra ricerca e clinica
Collaborazione tra Università, ospedali e startup biotech
Il lavoro è frutto della collaborazione tra:
- Università Statale di Milano
- Polo Ospedaliero Luigi Sacco
- Università dell’Insubria
- Università di Parma
- Harvard Medical School
- Startup Enthera Pharmaceuticals Srl
“Questo studio è un chiaro esempio della capacità del nostro dipartimento di promuovere l’integrazione tra discipline nel campo delle malattie immuno-mediate”, sottolinea Emilio Clementi, direttore del Dipartimento di Scienze Biomediche e Cliniche dell’Università Statale di Milano.
“È l’ennesimo successo del Centro di Ricerca Romeo ed Enrica Invernizzi, nato 9 anni fa grazie al supporto costante della Fondazione omonima”, conclude Gian Vincenzo Zuccotti, coordinatore del Centro.
Conclusioni: un passo avanti per le terapie personalizzate nelle MICI
La scoperta del ruolo del recettore TMEM219 apre una nuova frontiera terapeutica per le malattie infiammatorie croniche intestinali, con potenziale traslazionale elevato e un possibile impatto clinico per pazienti con forme gravi e resistenti alle terapie standard.
Per saperne di più
References
- Francesca D’Addio, Giovanni Amabile, et al – TMEM219 signaling promotes intestinal stem cell death and exacerbates colitis. J Clin Invest 2025 May 15;135(10):e185783
- Nuove strategie terapeutiche per malattia di Crohn e colite ulcerosa
La Statale News, Pubblicato il 16/05/2025
