I fenotipi “intestino affamato” e “combustione lenta” si associano a un maggior rischio di insulino-resistenza e di diabete tipo 2.
Obesità e medicina di precisione: una nuova era
L’obesità non è più considerabile una condizione generica, ma un mosaico di quattro distinti fenotipi che richiedono approcci terapeutici mirati. Una scoperta rivoluzionaria che apre le porte alla medicina personalizzata anche in ambito metabolico.
“Questa classificazione rappresenta un cambiamento di paradigma nel trattamento dell’obesità, permettendo di abbandonare l’approccio “taglia unica” a favore di strategie terapeutiche personalizzate basate sulle caratteristiche specifiche di ciascun paziente”.
Classificazione patofisiologica dell’obesità. (A) Illustrazione della fisiopatologia dell’obesità basata sul bilancio energetico e sui componenti chiave che contribuiscono all’obesità umana. (B) Distribuzione dei partecipanti in base ai fenotipi fisiopatologici in 450 pazienti con obesità (BMI>30 kg/m2).
Traduzione dei termini, da sinistra (A) a destra (B)
(A) Patofisiologia dell’obesità / Bilancio energetico
Introito (INTAKE): fame (hunger) / sazietà (satiation/satiety) / ritorno alla fame (return to hunger) / fame emotiva (emotional eating)
Consumo (EXPENDITURE): consumo a riposo (resting energy expenditure) / termogenesi non indotta dall’esercizio fisico (NEAT = Non-Exercise Activity Thermogenesis) / Esercizio fisico
(B) Cervello affamato (Hungry Brain) / Intestino affamato (Hungry Gut) / Fame emotiva (Emotional Hunger /
Combustione lenta (Slow Burn) / Non noto (unknown).
Fonte: Acosta A et al, Obesity (Silver Spring) 2021 Apr;29(4):662-671
“L’eterogeneità dei pazienti con obesità è particolarmente evidente sia nelle loro caratteristiche cliniche che nella risposta ai trattamenti quali: diete, farmaci, dispositivi e interventi chirurgici. La novità è di aver catalogato l’obesità in quattro fenotipi, ossia il complesso delle caratteristiche di un organismo che risultano dall’interazione fra la sua costituzione genetica e l’ambiente“, ha sottolineato il Prof. Francesco Giorgino dal Congresso Panorama Diabete Riccione (18-21 maggio 2025).
I 4 fenotipi dell’obesità: caratteristiche e differenze
La ricerca ha identificato quattro distinti fenotipi [1], ciascuno con caratteristiche uniche che richiedono interventi mirati:
- Cervello affamato (hungry brain – abnormal satiation): il soggetto ha difficoltà nel raggiungere il senso di sazietà; ha bisogno di più calorie prima di sentirsi pieno, a causa di un’alterazione dell’asse intestino-cervello.
- Intestino affamato (hungry gut – abnormal satiety): è caratterizzato da una durata anormale della sazietà e da uno svuotamento gastrico accelerato – circa del 30% per i cibi solidi e del 22% per i liquidi nelle donne, mentre nei maschi lo svuotamento gastrico medio è accelerato del 38% per i solidi e del 33% per i liquidi. Questi pazienti tendono ad alimentarsi più spesso perché la sensazione di sazietà dopo ogni pasto cessa troppo rapidamente.
- Fame emotiva (emotional hunger – hedonic eating): abbuffate emotive innescate da un desiderio incontrollabile di mangiare per gestire un carico di emozioni positive o negative (comportamento edonico) che non si è in grado di riconoscere e controllare. I soggetti con questo fenotipo presentano spesso livelli più elevati di ansia e depressione, oltre a una peggiore immagine corporea e una più bassa autostima.
- Combustione lenta (slow burn – decreased metabolic rate): in questo caso i soggetti presentano un metabolismo rallentato, con massa muscolare ridotta e scarsa propensione all’attività fisica, caratteristiche che rendono questo fenotipo più complesso da trattare.
“L’obesità è una forma di malnutrizione per eccesso, ma ha un’origine che riconosce una complessità di fattori alimentari, genetici, emotivi e sociali. Per questo risulta così difficile intervenire”, spiegano gli esperti presenti a Panorama Diabete 2025. “Esiste una stretta relazione tra apparato digerente e sistema nervoso centrale: l’equilibrio di questa via di comunicazione può essere alterata da numerosi fattori. Su questa complessità si innestano i fenotipi il cui riconoscimento permette una medicina sempre più personalizzata”.
Terapie personalizzate: addio all’approccio “taglia unica”
“Non si tratta più di applicare lo stesso protocollo a tutti i pazienti”, spiega la Prof.ssa Raffaella Buzzetti, Presidente della SID, Società Italiana della Diabetologia. “Ogni fenotipo richiede un trattamento su misura. Questo significa che il trattamento può essere adattato alle caratteristiche biologiche specifiche del paziente, aumentando in modo significativo le probabilità di successo e riducendo il rischio di ricadute” rimarca la Prof.ssa Raffaella Buzzetti.
Gli esperti della SID hanno fornito alcuni esempi di approcci terapeutici differenziati:
- fenotipo “cervello affamato”: risultano più efficaci interventi farmacologici mirati ai recettori della sazietà (come i moderni GLP-1 agonisti) e strategie nutrizionali che privilegiano alimenti sazianti a bassa densità calorica;
- fenotipo “intestino affamato”: sono indicati pasti più frequenti ma di volume ridotto e ricchi di fibre, che rallentino lo svuotamento gastrico;
- fenotipo “fame emotiva”: il trattamento deve integrare il supporto psicologico con tecniche di ‘mindful eating’;
- fenotipo “combustione lenta”: in questi casi, è essenziale combinare l’ottimizzazione dell’apporto proteico con un programma di attività fisica mirato all’incremento della massa muscolare.
Obesità e rischio diabete T2: una connessione fenotipica
I singoli fenotipi, inoltre, si riflettono in modo significativo anche sul rischio di sviluppare diabete di tipo 2. In particolare, i fenotipi “intestino affamato” e “combustione lenta” sembrano associati a un rischio aumentato di insulino-resistenza. Nel primo caso, le frequenti oscillazioni glicemiche dovute ai pasti ravvicinati determinano un sovraccarico funzionale del pancreas. Nel secondo, la ridotta massa muscolare compromette uno dei principali tessuti responsabili dell’utilizzo del glucosio.
Fenotipi misti: quando l’obesità diventa più pericolosa
Tra i gruppi considerati ad alto rischio di complicanze, emergono i pazienti con fenotipi misti che combinano “combustione lenta” e “intestino affamato“, soprattutto se presentano adiposità viscerale predominante. Questi soggetti mostrano un profilo metabolico particolarmente sfavorevole, con:
- elevati livelli di infiammazione sistemica;
- maggiore predisposizione alla steatosi epatica non alcolica (fegato grasso);
- maggior rischio di diabete tipo 2.
La particolare distribuzione del grasso a livello addominale (girovita), infatti, è associata a una maggiore produzione di citochine pro-infiammatorie e a un’alterata regolazione ormonale.
Obesità metabolicamente sana, un equilibrio precario
Il fenomeno dei soggetti “metabolicamente sani ma obesi” (MHO – Metabolically Healthy Obesity) rappresenta circa il 10-30% della popolazione totale di pazienti con obesità, con una prevalenza che varia significativamente in base all’età. Tuttavia, gli Esperti sottolineano che questa condizione di equilibrio metabolico raramente persiste nel tempo.
Studi longitudinali dimostrano che entro 5-10 anni, circa il 50% dei soggetti inizialmente classificati come MHO sviluppa alterazioni metaboliche.
È possibile che gli individui mostrino fenotipi misti o non appartengano a nessuno dei quattro gruppi identificati. Tuttavia, la definizione di questi modelli biologici rappresenta un passo fondamentale verso un approccio terapeutico realmente personalizzato, che consideri le specifiche caratteristiche di ciascun paziente.
Conclusione: verso un futuro con terapie su misura
Identificare il fenotipo dell’obesità è un passo fondamentale per:
- Personalizzare le terapie
- Aumentare l’efficacia degli interventi
- Ridurre il rischio di complicanze croniche
- Affrontare l’obesità come una condizione multifattoriale e dinamica
Reference
- Acosta A et al – Selection of Antiobesity Medications Based on Phenotypes Enhances Weight Loss: A Pragmatic Trial in an Obesity Clinic. Obesity (Silver Spring) 2021 Apr;29(4):662-671
