CON IL CONTRIBUTO DI BRUNO FARMACEUTICI
La carenza di ferro e l’anemia sideropenica restano tra le condizioni nutrizionali più diffuse a livello globale, interessando in particolare donne in età fertile, bambini e anziani. In questo contesto, la ricerca di nuove fonti di ferro che coniughino biodisponibilità, sicurezza e tollerabilità rappresenta una priorità sia clinica sia regolatoria.
Nel 2021 l’Autorità europea per la sicurezza alimentare (EFSA) ha pubblicato una Scientific Opinion favorevole sulla sicurezza dell’iron hydroxide adipate tartrate (IHAT), valutato come novel food ai sensi del Regolamento (UE) 2015/2283 e come nuova fonte di ferro nel contesto degli integratori alimentari.
Cos’è l’IHAT
L’IHAT è un nanomateriale ingegnerizzato costituito da ossiidrossido ferrico* modificato con tartrato e adipato, strutturalmente simile al core della ferritina fisiologica. Si presenta sotto forma di particelle quasi sferiche con diametro inferiore ai 5 nm ed è stato sviluppato per mimare le modalità naturali di gestione del ferro da parte dell’organismo.
Il prodotto è destinato all’uso in integratori alimentari, fino a un massimo di 100 mg/die, corrispondenti a 36 mg di ferro elementare, nella popolazione generale a partire dai 3 anni di età.
Ferro bivalente (Fe²⁺) e ferro trivalente (Fe³⁺): differenze biologiche e implicazioni cliniche
Il ferro alimentare e supplementare può essere presente in due principali stati di ossidazione: ferro bivalente (Fe²⁺) e ferro trivalente (Fe³⁺). Questa distinzione, apparentemente chimica, ha importanti ricadute fisiologiche e cliniche.
Il ferro bivalente (Fe²⁺) è la forma più solubile e rappresenta lo stato in cui il ferro viene assorbito attraverso il trasportatore intestinale DMT‑1 (Divalent Metal Transporter‑1). La maggior parte dei sali di ferro tradizionalmente utilizzati negli integratori (come il solfato ferroso) fornisce ferro in questa forma. Tuttavia, l’elevata solubilità del Fe²⁺ è anche associata a una maggiore reattività redox, con possibile formazione di specie reattive dell’ossigeno nel lume intestinale, fenomeno che contribuisce agli effetti indesiderati gastrointestinali e alle alterazioni del microbiota.
Il ferro trivalente (Fe³⁺), invece, è meno solubile a pH neutro e, nella dieta, deve normalmente essere ridotto a Fe²⁺ prima dell’assorbimento. Nell’organismo, tuttavia, il ferro circola e viene immagazzinato prevalentemente allo stato ferrico, legato a transferrina e ferritina, a testimonianza del fatto che il Fe³⁺ rappresenta la forma fisiologicamente più sicura per il trasporto e lo stoccaggio.
L’IHAT si colloca in modo innovativo rispetto a questa dicotomia: fornisce ferro allo stato Fe³⁺, ma non richiede la riduzione a Fe²⁺ nel lume intestinale per essere assorbito. Le particelle di IHAT vengono internalizzate per endocitosi dagli enterociti e il ferro viene poi liberato a livello lisosomiale, entrando nel normale pool intracellulare e rispettando i meccanismi di regolazione fisiologica (ferroportina ed epcidina). In questo modo, il ferro derivante da IHAT non bypassa i sistemi di controllo omeostatico e riduce l’esposizione intestinale a ferro libero reattivo. [EFSA Journ…15 2283 EV | PDF]
IHAT e microbiota intestinale: un profilo di maggiore “gut friendliness”
Uno dei limiti storici della supplementazione marziale è l’impatto negativo sulla flora batterica intestinale. Il ferro libero non assorbito rappresenta infatti un potente fattore di crescita per batteri potenzialmente patogeni (come Escherichia coli, Salmonella spp. e Klebsiella spp.), con conseguenti alterazioni dell’equilibrio del microbiota e aumento dei fenomeni infiammatori intestinali.
Il profilo biologico dell’IHAT appare distintivo anche sotto questo aspetto. Poiché il ferro è veicolato sotto forma di nanoparticella e non è immediatamente disponibile nel lume intestinale, la quota di ferro “libero” accessibile ai batteri risulta significativamente ridotta.
Gli studi clinici finora condotti hanno mostrato che la supplementazione con IHAT:
- non aumenta l’infiammazione intestinale, valutata tramite marcatori fecali (es. calprotectina);
- non altera significativamente la composizione del microbiota fecale;
- non determina un aumento clinicamente rilevante di diarrea o infezioni gastrointestinali rispetto al solfato ferroso o al placebo.
In studi ex vivo su campioni di siero umano, il ferro derivante da IHAT ha inoltre mostrato una minore capacità di supportare la crescita di batteri patogeni rispetto al solfato ferroso, suggerendo un potenziale vantaggio in termini di sicurezza infettiva, soprattutto in contesti vulnerabili come l’età pediatrica o i Paesi a basso reddito.
Nel complesso, IHAT fornisce ferro biodisponibile senza esercitare un effetto disturbante sul microbiota intestinale, distinguendosi dalle formulazioni tradizionali di ferro ad alta solubilità.
Assorbimento e biodisponibilità
Uno degli aspetti più innovativi dell’IHAT riguarda il meccanismo di assorbimento intestinale. A differenza dei sali di ferro solubili, l’IHAT:
- non si dissolve completamente nel tratto gastrointestinale;
- viene assorbito per endocitosi dalle cellule intestinali;
- rilascia il ferro a livello lisosomiale;
- convoglia il ferro nel pool intracellulare fisiologico, senza bypassare i normali sistemi di regolazione (ferroportina ed epcidina).
Gli studi animali e clinici dimostrano che il ferro derivante da IHAT è biodisponibile, con un’efficienza inferiore rispetto al solfato ferroso, ma sufficiente a correggere la carenza marziale. In particolare, studi clinici hanno documentato un miglioramento significativo dei parametri ematologici sia negli adulti sia nei bambini, confermando la non inferiorità clinica rispetto alle fonti convenzionali.
Profilo di sicurezza
La valutazione EFSA ha incluso un ampio pacchetto di studi:
- genotossicità (negativa);
- tossicità subcronica (90 giorni);
- biodistribuzione e accumulo tissutale;
- studi clinici di sicurezza, anche in popolazioni pediatriche.
Un dato centrale è l’assenza di bioaccumulo di ferro nei tessuti e negli organi, anche dopo somministrazioni prolungate.
Negli studi clinici, l’IHAT ha mostrato una buona tollerabilità gastrointestinale, con un profilo sovrapponibile o migliore rispetto ai sali di ferro tradizionali, e senza evidenze di aumento del rischio infettivo o infiammatorio intestinale.
Conclusioni
Alla luce delle evidenze disponibili, IHAT ha dimostrato:
- di essere una fonte sicura e biodisponibile di ferro;
- di non alterare i meccanismi fisiologici di regolazione marziale;
- di non causare accumulo tissutale;
- di non aumentare l’infiammazione intestinale,
- di non alterare significativamente la flora batterica intestinale;
- di essere sicuro alle condizioni d’uso proposte.
In definitiva, IHAT rappresenta un esempio concreto di come l’innovazione nanotecnologica, opportunamente regolata e validata, possa trovare applicazione nell’ambito della nutrizione e dell’integrazione alimentare, ampliando le opzioni terapeutiche disponibili per la gestione della carenza di ferro.
