La sicurezza cardiovascolare dei nuovi farmaci antidiabetici è oggi uno dei criteri decisivi nella scelta terapeutica, soprattutto nei pazienti con diabete di tipo 2 e malattia cardiovascolare conclamata. In questo contesto si inserisce lo studio internazionale SURPASS-CVOT, pubblicato sulla prestigiosa rivista New England Journal of Medicine, che ha valutato il profilo cardiovascolare di tirzepatide confrontandolo con dulaglutide, un agonista GLP-1 già riconosciuto per la riduzione del rischio cardiovascolare.
Lo studio è stato coordinato, per l’Italia, dal prof. Francesco Giorgino, Ordinario di Endocrinologia all’Università degli Studi di Bari Aldo Moro, Direttore dell’UO di Endocrinologia del Policlinico di Bari e Presidente della European Association for the Study of Diabetes (EASD).
Tirzepatide: un’innovazione che ha cambiato il trattamento del diabete
Negli ultimi anni, l’introduzione di tirzepatide, primo agonista duale dei recettori GIP e GLP-1, ha segnato una svolta nel trattamento del diabete di tipo 2. Il farmaco ha mostrato un’efficacia senza precedenti nel migliorare il controllo glicemico e nel favorire una significativa perdita di peso, due obiettivi centrali nella gestione della malattia.
Rimaneva però una domanda cruciale: questi importanti benefici metabolici si accompagnano anche a un profilo di sicurezza cardiovascolare paragonabile a quello dei farmaci già dotati di evidenze solide sugli esiti (outcome) cardiovascolari? Lo studio SURPASS-CVOT nasce proprio per rispondere a questo interrogativo.
Perché SURPASS-CVOT è uno studio diverso dagli altri?
A rendere lo studio SURPASS-CVOT particolarmente rilevante è il suo disegno. A differenza di molti studi di outcome cardiovascolari condotti contro placebo, il trial ha scelto come comparatore dulaglutide, un agonista GLP-1 già indicato per la riduzione del rischio cardiovascolare. Una scelta che ha reso il confronto più rigoroso e clinicamente significativo.
I risultati mostrano che tirzepatide garantisce una sicurezza cardiovascolare sovrapponibile a dulaglutide nei pazienti con diabete di tipo 2 e malattia cardiovascolare aterosclerotica, soddisfacendo pienamente il criterio di non inferiorità sugli eventi cardiovascolari maggiori. La superiorità statistica non è stata raggiunta, ma il farmaco ha confermato vantaggi metabolici nettamente superiori, che restano un elemento distintivo del suo profilo clinico.
Il punto di vista del Prof. Giorgino, coordinatore italiano dello studio
«Lo studio SURPASS-CVOT fornisce evidenze robuste sul profilo cardiovascolare di tirzepatide in persone con diabete di tipo 2 e malattia cardiovascolare aterosclerotica», spiega il prof. Francesco Giorgino.
«Il trial ha dimostrato che tirzepatide garantisce una protezione cardiovascolare sovrapponibile a quella di dulaglutide, risultando non inferiore nella riduzione degli eventi cardiovascolari maggiori in una popolazione ad alto rischio».
Secondo Giorgino, questi risultati consolidano il ruolo di tirzepatide come opzione terapeutica affidabile anche nei pazienti con malattia cardiovascolare conclamata.
«I benefici osservati su controllo glicemico, peso corporeo, funzione renale e altri fattori di rischio metabolico rafforzano il potenziale di un approccio integrato alla prevenzione delle complicanze cardiovascolari nel diabete» sottolinea il prof. Giorgino.
Un possibile segnale sulla mortalità, da interpretare con cautela
Pur non avendo dimostrato una superiorità sull’endpoint primario, lo studio ha fatto emergere un segnale di interesse. Un’analisi secondaria pre-specificata ha infatti suggerito una minore incidenza di morte per qualsiasi causa e di morte per cause non cardiovascolari nei pazienti trattati con tirzepatide rispetto a quelli trattati con dulaglutide.
Gli stessi ricercatori sottolineano però che si tratta di un risultato esplorativo, che non può essere interpretato come evidenza definitiva e che richiede ulteriori studi dedicati.
Come è stato condotto lo studio
SURPASS-CVOT è uno studio randomizzato, in doppio cieco, condotto in 640 centri di 30 Paesi tra maggio 2020 e giugno 2022. Ha coinvolto 13.165 pazienti di età pari o superiore a 40 anni, con diabete di tipo 2, valori di HbA1c compresi tra il 7% e il 10,5%, indice di massa corporea di almeno 25 e una malattia cardiovascolare aterosclerotica documentata.
Si tratta quindi di una popolazione tipica della prevenzione secondaria, in cui dimostrare un beneficio incrementale sugli eventi cardiovascolari è particolarmente complesso.
I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere iniezioni sottocutanee settimanali di tirzepatide, con dose titolata fino a 15 mg, oppure dulaglutide 1,5 mg. A 36 mesi, quasi tre quarti dei pazienti assumevano la dose massima di tirzepatide.
Chi erano i pazienti arruolati nello studio
L’età media era di 64 anni e il 29% dei partecipanti erano donne. L’Indice di Massa Corporea (BMI) medio era 32,6 e l’emoglobina glicata (HbA1c) media 8,4%. La maggior parte dei pazienti presentava una coronaropatia, mentre una quota significativa aveva una storia di ictus, malattia arteriosa periferica o scompenso cardiaco. La durata media del diabete era di circa 15 anni.
Al momento dell’arruolamento, la maggioranza dei pazienti assumeva metformina, circa la metà era in trattamento con insulina e una quota rilevante utilizzava inibitori SGLT2 o sulfoniluree.
I risultati cardiovascolari in sintesi
Dopo un follow-up mediano di quattro anni, l’obiettivo principale (endpoint primario) – morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus – si è verificato nel 12,2% dei pazienti trattati con tirzepatide e nel 13,1% di quelli trattati con dulaglutide. Il criterio di non inferiorità è stato pienamente soddisfatto.
Anche analizzando separatamente le singole componenti dell’endpoint, tirzepatide è risultato non inferiore a dulaglutide, senza segnali di squilibrio sfavorevole.
Benefici metabolici: il vero punto di forza
Accanto ai dati cardiovascolari, SURPASS-CVOT ha confermato i vantaggi metabolici di tirzepatide. Dopo 36 mesi, il farmaco ha determinato una riduzione significativamente maggiore di HbA1c, peso corporeo, pressione arteriosa sistolica e trigliceridi rispetto a dulaglutide, mentre non sono emerse differenze significative sui livelli di LDL-colesterolo.
Questi risultati assumono particolare valore se si considera che il confronto è avvenuto con uno standard terapeutico consolidato.
Metabolismo e cuore: un rapporto più complesso del previsto
Uno degli aspetti più interessanti dello studio riguarda il cosiddetto “disallineamento” tra i marcati benefici metabolici di tirzepatide e l’assenza di una superiorità cardiovascolare formale. Questo dato suggerisce che i benefici cardiovascolari delle terapie con incretine (farmaci di cui fa parte anche tirzepatide) possano raggiungere un plateau di efficacia, oltre il quale ulteriori miglioramenti metabolici non si traducono automaticamente in una riduzione aggiuntiva degli eventi.
SURPASS-CVOT contribuisce quindi a rivedere il modo in cui viene interpretato il rapporto tra metabolismo, peso corporeo e rischio cardiovascolare nel diabete di tipo 2.
Sicurezza e limiti dello studio
Dal punto di vista della sicurezza, tirzepatide ha mostrato un profilo sostanzialmente sovrapponibile a quello di dulaglutide. Gli eventi gastrointestinali sono risultati più frequenti, come atteso, ma non sono emerse differenze clinicamente rilevanti per eventi avversi gravi, ipoglicemia severa o pancreatite. Alcuni segnali rari, come il carcinoma midollare della tiroide, restano sotto monitoraggio.
Tra i limiti dello studio vanno ricordati l’assenza di un gruppo placebo, la limitata rappresentatività etnica e l’applicabilità dei risultati ai soli pazienti con diabete di tipo 2 in prevenzione secondaria.
Cosa cambia nella pratica clinica
Nel complesso, SURPASS-CVOT fornisce un messaggio chiaro ai clinici: tirzepatide può essere utilizzato con fiducia anche nei pazienti con malattia cardiovascolare conclamata, offrendo un controllo metabolico e ponderale superiore senza compromettere la sicurezza cardiovascolare.
La scelta terapeutica tra tirzepatide e un agonista GLP-1 tradizionale non si baserà quindi solo sugli eventi cardiovascolari, ma su una valutazione più ampia che includa peso corporeo, profilo metabolico, funzione renale, preferenze del paziente e carico terapeutico complessivo.
Conclusioni
SURPASS-CVOT rappresenta uno studio di maturità per la classe delle incretine. Conferma che l’innovazione farmacologica può spingersi molto avanti sul piano metabolico mantenendo un solido profilo di sicurezza cardiovascolare e, allo stesso tempo, apre nuove domande sui meccanismi che determinano il beneficio cardiovascolare nel diabete di tipo 2 e sulle strategie terapeutiche sempre più personalizzate.
References
- Stephen J. Nicholls, Imre Pavo, Deepak L. Bhatt et al.
Cardiovascular Outcomes with Tirzepatide versus Dulaglutide in Type 2 Diabetes
New England Journal of Medicine 2025; 393(24):2409–2420
PubMed ID: 41406444
