“Così puntiamo a spegnere l’autoimmunità”. Intervista al Prof. Paolo Fiorina
Una terapia cellulare e genica completamente italiana, pensata per “spegnere” l’infiammazione autoimmune che distrugge le cellule beta pancreatiche nel diabete tipo 1. Si chiama Immunostem ed è oggi al centro di una sperimentazione clinica approvata da AIFA.
Ne abbiamo parlato con il Professor Paolo Fiorina, Professore Ordinario di Endocrinologia, Università degli Studi di Milano, Direttore SSD Malattie Endocrine e Diabetologia, ASST Fatebenefratelli Sacco, Ospedale L. Sacco, Milano.
Professore, che cos’è immunostem?
«Immunostem è un approccio terapeutico sperimentale che abbiamo sviluppato circa 4-5 anni fa insieme al mio gruppo di ricerca durante la nostra attività alla Harvard Medical School di Boston.
Tutto è nato da una scoperta importante: abbiamo osservato che le cellule staminali ematopoietiche, cioè le cellule staminali che circolano normalmente nel sangue di ciascuno di noi, nei pazienti con diabete tipo 1 presentavano un difetto specifico.
Queste cellule mancavano infatti di una proteina chiamata PD-L1, una sorta di “interruttore” del sistema immunitario.»
«La proteina PD-L1 svolge un ruolo cruciale nella regolazione immunitaria. »
Perché la proteina PD-L1 è così importante?
Da questa osservazione è nata l’idea di cercare di ripristinarne l’espressione.
Inizialmente abbiamo tentato con approcci farmacologici, successivamente siamo passati a una terapia genica.
Come sempre avviene nella ricerca biomedica, il primo passo è stato quello dei modelli preclinici murini. Nei modelli animali abbiamo osservato che le cellule staminali con una maggiore espressione di PD-L1 erano capaci di regolare il sistema immunitario e di spegnere quell’infiammazione che porta allo sviluppo del diabete tipo 1.»
Come si è arrivati dalla ricerca alla sperimentazione clinica?
«Il passaggio successivo è stato costruire un team multidisciplinare di scienziati.
Mi piace ricordare in particolare la professoressa Alessandra Biffi, pediatra ematologa dell’Università di Padova, il professor Giampaolo Fadini, endocrinologo dell’Università di Padova, insieme al coinvolgimento della start-up Altheia Science, con sedi tra Milano, New York e Boston.
Grazie anche alla raccolta di fondi dedicati a questo progetto, abbiamo potuto lavorare per portare questa terapia in sperimentazione clinica.»
A che punto è oggi la sperimentazione?
«Dopo molto lavoro, abbiamo ottenuto tutte le autorizzazioni regolatorie necessarie. Quando si porta una terapia sperimentale nell’uomo bisogna predisporre una documentazione estremamente complessa e ottenere, giustamente, tutte le autorizzazioni richieste.
Oggi possiamo dire che lo studio è ufficialmente partito con approvazione dell’Agenzia del Farmaco italiana (AIFA).
La sperimentazione è iniziata presso l’Unità di Endocrinologia di Padova e stiamo attualmente reclutando i pazienti.»
In cosa consiste concretamente il trattamento?
«Il protocollo prevede innanzitutto una aferesi, cioè un prelievo importante di sangue dal paziente.
Da questo sangue vengono isolate le cellule staminali ematopoietiche, che vengono poi modificate in laboratorio attraverso un approccio di terapia genica, aumentando l’espressione della proteina immunoregolatoria PD-L1.
In seguito, il paziente torna in ospedale e riceve nuovamente in infusione le proprie cellule staminali modificate.»
Perché è fondamentale intervenire entro pochi mesi dall’esordio del diabete?
«Il trattamento deve essere effettuato entro i sei mesi dalla diagnosi, cioè quando il sistema immunitario sta ancora distruggendo le cellule che producono insulina.
Se interveniamo troppo tardi, molto probabilmente non riusciamo più a ottenere un beneficio significativo, perché servono ancora cellule beta pancreatiche da salvare.
Se le cellule che producono insulina sono già completamente distrutte, anche bloccando il sistema immunitario non riusciremmo a ottenere grandi risultati.»
Quali pazienti possono partecipare allo studio, al momento?
«Cerchiamo pazienti con diagnosi recente di diabete tipo 1, entro sei mesi dall’esordio, che abbiano almeno un autoanticorpo positivo e una residua produzione di insulina, valutabile attraverso il dosaggio del C-peptide.
In questa prima fase della sperimentazione il trattamento sarà riservato a soggetti tra i 18 e i 25 anni.
Questo non significa che la terapia sarà destinata solo a questa fascia d’età, ma semplicemente che abbiamo deciso di iniziare da questa popolazione.
Se i risultati saranno positivi, l’obiettivo sarà ampliare progressivamente l’accesso sia ai giovani adulti sia alla popolazione pediatrica.»
Come agiscono queste cellule una volta reinfuse?
«La reinfusione delle cellule staminali ematopoietiche dovrebbe consentire di spegnere la risposta immunitaria autoimmune.
Un aspetto particolarmente interessante è che, aumentando l’espressione di PD-L1, queste cellule sembrano sviluppare una sorta di GPS naturale.
Le cellule infatti trovano autonomamente la strada verso il pancreas, cioè verso il sito dove è presente l’infiammazione. Non si distribuiscono casualmente nell’organismo, ma tendono a concentrarsi nel pancreas per spegnere il processo infiammatorio.»
Questo potrebbe ridurre anche gli effetti collaterali sistemici?
«Esattamente. Questo è uno degli aspetti più importanti.
Noi non vogliamo creare una immunosoppressione diffusa in tutto il corpo, perché questo potrebbe compromettere la capacità del paziente di rispondere alle infezioni.
L’infiammazione che ci interessa colpire è principalmente nel pancreas, quindi vogliamo un effetto locale e mirato.
Questa forte capacità immunosoppressiva e antinfiammatoria associata a una sorta di “GPS naturale” rende queste cellule estremamente interessanti dal punto di vista terapeutico.»
«In questa fase iniziale dobbiamo trattare circa 10-15 pazienti per capire se tutto questo si tradurrà in segnali clinici positivi.»
Immunostem potrebbe rappresentare una svolta nella cura del diabete tipo 1?
«Il diabete tipo 1 rimane una patologia estremamente complessa.
Oggi però abbiamo nuovi strumenti terapeutici importanti. Farmaci come Teplizumab consentono già di rallentare l’esordio della malattia.
Immunostem nasce invece con l’obiettivo di cercare di curare la patologia dopo l’esordio, intervenendo direttamente sul processo autoimmune.»
Come candidarsi alla sperimentazione
I pazienti interessati possono scrivere un’e-mail all’indirizzo istituzionale: [email protected]
Indicando nell’oggetto della mail: IMMUNOSTEM.
È necessario lasciare i propri recapiti per essere ricontattati dal team clinico che valuterà l’eventuale candidabilità allo studio.
Attualmente i criteri principali richiesti sono:
- età compresa tra 18 e 25 anni;
- diagnosi di diabete tipo 1 da meno di 6 mesi;
- presenza di almeno un autoanticorpo;
- residua produzione di C-peptide;
- disponibilità a trasferirsi temporaneamente tra Milano e Padova per il trattamento.
«La valutazione della produzione di C-peptide verrà effettuata direttamente dal nostro team», conclude il professor Fiorina.
