Fibrosi e diabete tipo 1: una complicanza silenziosa da conoscere meglio

Fibrosi e diabete tipo 1: una complicanza silenziosa da conoscere meglio
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Intervista alla Prof.ssa Francesca D’Addio
Team di ricerca del Prof. Paolo Fiorina, ASST FBF Sacco, Milano

Oggi affrontiamo un tema di cui si discute ancora troppo poco, ma che potrebbe aprire nuove prospettive nella comprensione e nella cura del diabete di tipo 1: la fibrosi, e in particolare la fibrosi diabetica. Un termine che siamo abituati ad associare a malattie del fegato o dei polmoni, ma che in realtà riguarda molti altri organi.

Negli ultimi anni, diverse ricerche hanno iniziato a mostrare come processi fibrotici possano influenzare la funzione delle cellule beta pancreatiche, contribuendo alla progressiva perdita della loro capacità di produrre insulina. Capire come e perché si sviluppa la fibrosi, e se sia possibile prevenirla o invertirla, è oggi una delle sfide più affascinanti della medicina rigenerativa e diabetologica.

Ne parliamo con la Prof.ssa Francesca D’Addio, Specialista in Endocrinologia e Nefrologia presso l’Università degli Studi di Milano, ASST FBF Sacco.

Con lei cercheremo di capire che cos’è la fibrosi, come si correla al diabete, e quali nuove prospettive di ricerca si stanno aprendo per migliorare la vita delle persone con questa malattia.

Indice

Prof.ssa D’Addio, che cosa s’intende esattamente per fibrosi? È sempre una condizione patologica?

Quando parliamo di fibrosi è importante chiarire subito un aspetto fondamentale: la fibrosi non è sempre un processo patologico.
Si tratta, infatti, di un meccanismo fisiologico del nostro organismo, legato alla capacità dei tessuti di riparare un danno. Quando, per esempio, ci feriamo o subiamo una lesione, il corpo deposita tessuto connettivo ricco di collagene per consentire la guarigione: questa è una fibrosi “buona”, necessaria.

Il problema nasce quando la fibrosi diventa patologica, cioè quando il tessuto fibroso si sviluppa in modo eccessivo o in sedi in cui non dovrebbe, andando progressivamente a sostituire il tessuto funzionale di un organo. Se questo processo si mantiene nel tempo, può portare a un danno d’organo e, nei casi più avanzati, a una vera e propria insufficienza funzionale.

Esempi ben noti sono la fibrosi epatica che evolve in cirrosi e può portare all’insufficienza epatica, la fibrosi renale che determina l’insufficienza renale e la fibrosi cardiaca che progressivamente compromette la capacità contrattile del cuore, conseguente alla perdita di cellule muscolari (miocardiofibrosi), favorendo lo scompenso cardiaco.

Fibrosi Diabetica

Le basi dell’aumentata sensibilità di reni, cuore e fegato alla fibrosi associata al diabete.
L’iperglicemia associata al diabete e la lipotossicità esercitano azioni pro-fibrotiche su molti tessuti; tuttavia, alcuni organi come il fegato (LI), i reni (K) e il cuore (H) sembrano mostrare un’attivazione fibrogenica (fibrogenesi) accentuata rispetto ad altri organi, come gli occhi (E) e i polmoni (LU). Diversi meccanismi possono spiegare il rimodellamento fibrotico specifico degli organi nei soggetti con diabete. In primo luogo, le cellule parenchimali del fegato, dei reni e del cuore possono essere più suscettibili al danno metabolico, attivando così risposte riparative infiammatorie e fibrogeniche secondarie. In secondo luogo, le differenze specifiche degli organi nella composizione cellulare e nella reattività ai fattori di crescita delle cellule interstiziali e delle cellule immunitarie possono spiegare il maggiore potenziale fibrogenico. In terzo luogo, poiché lo stress ossidativo è uno dei principali fattori che determinano le risposte fibrotiche nel diabete, gli organi con mediatori antiossidanti endogeni più elevati potrebbero essere meno sensibili alla fibrosi. Infine, gli organi privi di capacità rigenerativa (come il cuore) potrebbero sviluppare fibrosi in risposta alla perdita insidiosa di cellule parenchimali associata a gravi lesioni metaboliche croniche. Questa figura è stata creata utilizzando immagini di Servier Medical Art ((http://smart.servier.com). Fonte: Tuleta I, Frangogiannis NG – Diabetic fibrosis. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis 2021 Apr 1;1867(4):166044

Che caratteristiche ha la fibrosi nel diabete?

Nel diabete la fibrosi presenta alcune peculiarità. Da un lato è una conseguenza diretta del danno cronico indotto dall’iperglicemia e dall’infiammazione, che colpiscono organi come rene, cuore e fegato. Questo avviene sia nel diabete di tipo 1 sia nel diabete di tipo 2.
Dall’altro lato, oggi sappiamo che anche la cellula beta pancreatica può andare incontro a un processo fibrotico. Questo contribuisce alla sua perdita funzionale e, nel tempo, all’impossibilità di produrre insulina in quantità adeguata, rendendo necessaria la terapia insulinica esogena.
Un punto critico è che, nonostante la fibrosi diabetica sia ampiamente riconosciuta, le terapie capaci di bloccarla o invertirla sono ancora molto limitate. Diversi studi sono in corso.

Esistono oggi trattamenti in grado di fermare la fibrosi?

Purtroppo no, soprattutto quando la fibrosi è già avanzata.
Nel diabete di tipo 2 disponiamo di farmaci molto efficaci nel controllo della glicemia, dell’infiammazione e degli aspetti emodinamici a carico di cuore e rene. Tuttavia, non esiste ancora un approccio terapeutico specifico in grado di limitare o far regredire la fibrosi.
Questo perché il processo fibrotico, una volta avviato, è biologicamente difficile da invertire. Ed è proprio per questo che la ricerca si sta concentrando sull’identificazione dei meccanismi molecolari e dei fattori profibrotici, che potrebbero diventare nuovi bersagli terapeutici in un ambito in cui oggi le opzioni sono ancora poche.

Nel diabete di tipo 1, quali sono gli organi maggiormente coinvolti dalla fibrosi?

Nel diabete di tipo 1 ci sono due sedi particolarmente critiche: il rene e il cuore.
Poiché la terapia disponibile è essenzialmente l’insulina, il margine di intervento farmacologico è più limitato rispetto al diabete di tipo 2. Questo rende ancora più evidente la necessità di nuove strategie terapeutiche.

Partiamo dal rene: come si sviluppa la fibrosi renale nel diabete di tipo 1?

Il processo inizia con un danno ai glomeruli renali (minuscoli filtri renali responsabili della rimozione di scorie e liquidi in eccesso dal sangue), seguito da un’espansione mesangiale (tessuto specializzato situato all’interno dei glomeruli renali), che evolve progressivamente in sclerosi e poi in fibrosi che porta il paziente poi a sviluppare una vera insufficienza renale.
Dal punto di vista clinico, il paziente può passare attraverso diversi stadi di malattia: da una fase iniziale caratterizzata solo da albuminuria senza alterazioni della funzione renale, fino a stadi più avanzati con una franca  riduzione del volume del filtrato glomerulare e insufficienza renale conclamata.

Intervenire in fase precoce – o anche in una fase intermedia, quando il filtrato è ancora superiore a 60 ml/min ma l’albuminuria è elevata (CR superiore a 300) – potrebbe essere determinante. È proprio in queste fasi che nuovi farmaci capaci di agire sui fattori profibrotici potrebbero cambiare la storia della malattia.

Su quali aspetti si concentra oggi la ricerca?

Il nostro gruppo di ricerca dell’ASST Fatebenefratelli Sacco che fa capo al Prof. Paolo Fiorina ha identificato nuovi potenziali target molecolari che potenziano l’azione del TGF-beta, la principale citochina coinvolta nei processi fibrotici. Le citochine sono piccole proteine che funzionano da “messaggeri molecolari” per la comunicazione tra le cellule, in particolare quelle del sistema immunitario.
Attualmente, stiamo studiando strategie terapeutiche in grado di inibire questi fattori, con l’obiettivo di prevenire, trattare e possibilmente revertire la fibrosi renale.

Quanto conta l’età nel diabete di tipo 1?

L’importanza di questo processo va considerata anche il rapporto all’età e all’evoluzione della malattia. Il diabete di tipo 1 spesso insorge in età giovane e il danno renale può progredire precocemente nel corso degli anni. Già tra i 30 e i 40 anni possono essere presenti una riduzione del filtrato glomerulare o un’albuminuria significativa.
Per questo è fondamentale che anche le persone con diabete di tipo 1 monitorino regolarmente la funzione renale, per prevenire l’evoluzione verso l’insufficienza renale e la necessità di dialisi o trapianto.

E il cuore? Qual è il ruolo della fibrosi cardiaca in caso di diabete?

La fibrosi cardiaca è una possibile complicanza, sia nel diabete di tipo 1 sia nel tipo 2. Il tessuto fibroso sostituisce progressivamente i cardiomiociti, riducendo la capacità contrattile del cuore. Questo può portare a scompenso cardiaco, dilatazione delle camere cardiache (ventricoli) e riduzione della frazione di eiezione (FE, è la percentuale di sangue che il ventricolo sinistro del cuore pompa fuori ad ogni battito, indicando la sua efficacia contrattile), aumentando il rischio di eventi cardiovascolari acuti.

Nel diabete di tipo 1, purtroppo, non disponiamo ancora di farmaci specifici per contrastare questo processo. Il controllo glicemico ottimale resta quindi uno strumento centrale di prevenzione.

Quali meccanismi favoriscono la fibrosi diabetica?

Alla base c’è il cosiddetto microambiente diabetogeno, caratterizzato da iperglicemia, variabilità glicemica e infiammazione cronica.
Citochine pro-infiammatorie come interleuchina-1 beta e TNF-alfa attivano i meccanismi legati al TGF-beta, favorendo lo sviluppo della fibrosi.
Nel diabete di tipo 1 prevalgono fattori tossici legati a radicali liberi, iperglicemia e infiammazione, che inducono la morte diretta delle cellule cardiache (cardiomiociti) e renali (podociti).

Nel diabete di tipo 2, invece, hanno un peso maggiore anche dislipidemia (alterazione dei grassi nel sangue, per es. colesterolo e trigliceridi), danno endoteliale (tessuto di rivestimento interno di cuore e vasi, che agisce come una barriera intelligente e un organo attivo che regola pressione, coagulazione, infiammazione e permeabilità vasale) e complicanze macrovascolari.

In più, nel paziente con diabete di tipo 2 abbiamo la possibilità di intervenire più facilmente avendo nuovi farmaci disponibili per questo gruppo di pazienti dalle proprietà antinfiammatorie ed emodinamiche particolarmente efficaci e quindi in grado di ottenere un miglioramento significativo degli outcome cardiovascolari davvero impressionante, come documentato dai principali studi clinici pubblicati negli ultimi due anni.

La fibrosi è una complicanza silenziosa ma di grande impatto, che colpisce soprattutto rene e cuore.

Che messaggio è importante lasciare alle persone con diabete di tipo 1?

Oggi non abbiamo terapie definitive in grado di fermarla una volta avviata, ed è per questo che prevenzione, monitoraggio e ricerca sono fondamentali.

È importante che il paziente con diabete di tipo 1 conosca la presenza e la possibilità di sviluppare questo tipo di complicanze, sia a livello cardiaco che a livello renale e che quindi prenda atto della necessità di controllare regolarmente albuminuria, rapporto albumina/creatinina (ACR) e filtrato glomerulare, così come la funzione cardiaca, utilizzando strumenti diagnostici sempre più avanzati, seguendo le indicazioni del proprio specialista.

Il controllo della glicemia, dell’assetto lipidico e dei fattori di rischio cardiovascolare rimane centrale, mentre la ricerca continua a lavorare per offrire nuove prospettive terapeutiche concrete.

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