Nuove terapie anti-colesterolo: gli inibitori della PCSK9

Nuove terapie anti-colesterolo: gli inibitori della PCSK9

A cura del dr. Matteo Monami, geriatra, Ospedale Careggi di Firenze

 

Tra le novità degli Standard di Cura per il diabete, Revisione 2018 (le linee guida italiane redatte in maniera congiunta dalle due società scientifiche SID e AMD) ci sono anche gli inibitori della PCSK9, anticorpi monoclonali capaci di inibire la funzione della PCSK9, una proteina che impedisce ai recettori del colesterolo LDL (C-LDL, colesterolo cattivo) di tornare in superficie per smaltire l’eccesso di colesterolo circolante e che sono indicate in particolare nei soggetti con colesterolo alto con elevato rischio cardiovascolare nei quali il trattamento nei quali il trattamento con le statine non riesce a raggiungere gli obiettivi ottimali.

 

Oltre le statine, perché?

Elevati livelli plasmatici di colesterolo (ipercolesterolemia) legato alle lipoproteine a bassa densità (C-LDL) si associano a un aumentato rischio di malattie cardiovascolari. Come noto, la terapia d’elezione (gold standard) per il trattamento dell’ipercolesterolemia è rappresentato dalle statine, farmaci che, bloccando l’enzima idrossimetilglutaril coenzima A reduttasi, aumentano l’espressione del recettore per le lipoproteine LDL a livello del fegato; questo favorisce un aumento della captazione di LDL circolanti e contribuisce a ridurre i livelli di colesterolo-LDL circolante. In altri termini, queste azioni si traducono in una riduzione della morbilità e della mortalità cardiovascolare.
Tuttavia, nonostante l’ampia e documentata efficacia delle statine, in numerosi pazienti, in particolare quelli caratterizzati da un alto rischio cardiovascolare, con questi farmaci risulta nella pratica difficile raggiungere i livelli ottimali (livelli target) di colesterolo-LDL circolante.
L’efficacia delle statine inoltre risulta limitata dal fatto che in parallelo all’aumento di espressione del recettore per le LDL viene anche attivata l’espressione della proprotein convertase subtilisin/kexin 9 (PCSK9), come meccanismo di controllo negativo. La PCSK9 è una proteina di 692 aminoacidi che è coinvolta nella degradazione del recettore delle LDL, per cui una sua inibizione aumenta il catabolismo delle LDL, favorendo così la riduzione dei livelli circolanti di Colesterolo-LDL.
Numerosi studi hanno evidenziato un ruolo importante di questa proteina nell’insorgenza di alcuni tipi di ipercolesterolemia, stimolando un’intensa attività di ricerca sulla PCSK9 negli ultimi 10 anni e rendendo questa proteina uno dei più promettenti target per lo sviluppo di nuove terapie per il trattamento dell’ipercolesterolemia, come appunto gli inibitori della PCSK9.

 

Gli inibitori della PCSK9

Oggi, l’approccio più promettente per l’inibizione della PCSK9 è rappresentato dall’utilizzo degli anticorpi monoclonali (Monoclonal Antibodies, MAb), ovvero proteine omogenee ibride, ottenute da un singolo clone di linfocita (cellula immunitaria che produce anticorpi) con sofisticate tecniche di ingegneria genetica (DNA ricombinante). Una volta ottenuti, tali anticorpi vengono coniugati con uno o più farmaci così da dirigere in modo mirato e con estrema precisione il principio attivo verso il target di interesse, riducendo il più possibile i potenziali effetti collaterali e aumentando le probabilità di efficacia terapeutica.
I risultati degli studi condotti indicano che la terapia con gli anticorpi monoclonali è in grado di abbassare i livelli circolanti di colesterolo-LDL (C-LDL) anche fino al 60% in monoterapia o in aggiunta alla terapia con statine.

 

Gli inibitori della PCSK9 nei pazienti con DT2

Gli inibitori della PCSK9 sono nuovi e potenti strumenti terapeutici, da poco disponibili in Italia. Vengono somministrati per via sottocutanea, a cadenza quindicinale o mensile e sono in grado di ridurre in maniera importante i livelli di colesterolo LDL (colesterolo cattivo) nei pazienti già sottoposti a trattamento con statina. Alcuni studi focalizzati sulla popolazione con diabete di tipo 2 (DT2) hanno mostrato risultati molto positivi sulla riduzione del colesterolo LDL. “Pertanto – ha sottolineato il prof. Giorgio Sesti, Presidente SID, durante il 27° Congresso della Società Italiana di Diabetologia (SID), Rimini, 16-19 maggio 2018gli inibitori della PCSK9 possono trovare impiego nei soggetti con DT2 con i profili di rischio cardiovascolare più alti, nei quali le statine non sono sufficienti a raggiungere l’obiettivo terapeutico o nei pazienti con intolleranza alle statine”.

Ovviamente queste terapie vanno indicate e prescritte dallo specialista sulla base delle esigenze del singolo paziente; averle a disposizione aumenta gli strumenti terapeutici con i quali lo specialista può sempre più personalizzare la terapia del singolo paziente.

 

 

Fonti

AMD/SID -Standard di cura del diabete. Edizione maggio 2018

– Congresso Nazionale SID, Rimini 16-19 maggio 2018

– Bandyopadhyay D et al – Cardiovascular Outcomes of PCSK9 Inhibitors: With Special Emphasis on Its Effect beyond LDL-Cholesterol LoweringJ Lipids 2018 Mar 25;2018:3179201

– Cho KI et al – Best Treatment Strategies With Statins to Maximize the Cardiometabolic BenefitsCirc J 2018 Mar 23;82(4):937-943

– Lin XL, Xiao LL et al – Role of PCSK9 in lipid metabolism and atherosclerosisBiomed Pharmacother 2018 May 11;104:36-44

– Shapiro MD, Tavori H, Fazio S – PCSK9: From Basic Science Discoveries to Clinical Trials. Circ Res 2018 May 11;122(10):1420-1438

– Zhang J et al – Usefulness of alirocumab and evolocumab for the treatment of patients with diabetic dyslipidemiaProc (Bayl Univ Med Cent). 2018 Apr 11;31(2):180-184

– Norata GD – Inibitori di PCSK9 e dislipidemie: le evidenze cliniche. G Ital Cardiol 2014;15(5):301-305

 

 

 

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