Il tessuto adiposo ipertrofico impalla il metabolismo e apre la strada al diabete

Il tessuto adiposo ipertrofico impalla il metabolismo e apre la strada al diabete

A cura della prof.ssa Maria Rita Montebelli* e del dr. Andrea Sermonti**, Ufficio stampa SID

Obesità, diabete di tipo 2 e malattie cardiovascolari sono tutte condizioni strettamente associate tra loro. È facile osservarlo ‘dal vivo’ nei pazienti che ne sono affetti, ma i meccanismi molecolari alla base di queste correlazioni non sono ancora del tutto chiari: ogni passo in avanti in questa direzione fornisce non solo la spiegazione del perché si instauri questa ‘relazione pericolosa’, ma apre la strada a nuove possibili soluzioni terapeutiche.

Un nuovo studio del CNR di Napoli, presentato da giovani ricercatori della SID al 55° Congresso annuale dell’EASD, Barcellona 16-20 settembre 2019, ha dimostrato che le cellule adipose (adipociti) ‘ingrassate’ e ingolfate di grasso, attirano le cellule dell’infiammazione come una calamita. Il risultato è che il tessuto adiposo si ‘infiamma’ e produce molecole infiammatorie (TNFα) che vanno ad alterare alcune proteine cardine del metabolismo dei grassi e del glucosio (la PPARγΔ funzionante, viene sostituita dalla PPARγΔ5, la sua forma difettosa, scoperta dal CNR di Napoli) impedendo così alle cellule di rispondere ai comandi dell’insulina. Ne consegue una condizione di ‘insulino-resistenza’ che apre la strada al diabete di tipo 2 e alle malattie cardiovascolari.

Tessuto adiposo: terreno fertile per l’infiammazione!

L’obesità è in costante e preoccupante aumento in tutto il mondo e rappresenta uno dei più importanti fattori di rischio per lo sviluppo del diabete di tipo 2 e delle malattie cardiovascolari. Nella maggior parte dei soggetti con obesità, l’incapacità di formare nuove cellule in grado di immagazzinare il grasso (adipociti) fa sì che quest’ultimo si accumuli nelle cellule già presenti nel tessuto adiposo, facendole ‘ingolfare’. Questi adipociti oversize (ipertrofiche), inviano dei segnali di ‘help’, dei segnali d’allarme, al sistema immunitario. In risposta al loro grido d’aiuto, alcune cellule dei sistema immunitario (in particolare macrofagi e linfociti) vengono richiamate nel tessuto adiposo stesso. E questo determina la creazione di un focolaio infiammatorio che interferisce con la maturazione di nuove cellule adipose, rendendo insensibile e ‘sordo’ il tessuto adiposo all’azione dell’insulina. La creazione di questo circolo vizioso di carattere infiammatorio si associa all’insorgenza di una condizione di insulino-resistenza, che è uno dei meccanismi alla base dell’insorgenza di diabete di tipo 2.

“Il funzionamento anomalo del tessuto adiposo – spiega la dottoressa Simona Cataldi, contrattista presso l’IGB del CNR di Napoli – è in gran parte correlato alla scarsa attività di PPARγΔ, la principale proteina che regola la maturazione delle cellule adipose (adipociti) e il loro metabolismo. Di recente, il nostro gruppo di ricerca ha identificato una variante ‘difettosa’ di questa proteina, PPARγΔ5, presente in elevate quantità nel tessuto adiposo degli individui obesi con diabete”. Questa proteina tronca, ostacolando l’attività della proteina normale, interferisce con la normale formazione di nuovi adipociti e si associa ad insulino-resistenza e diabete tipo 2 nei soggetti con obesità”.

Gli obiettivi della ricerca del CNR

“Obiettivo primario della nostra ricerca – continua la dott.ssa Cataldi – è stato cercare di capire se, e quanto, i segnali d’infiammazione innescati nel tessuto adiposo dall’ipertrofia delle cellule adipose influiscano sulla produzione della proteina ‘difettosa’ PPARγΔ5”. Come modelli di studio sono state utilizzate cellule mesenchimali staminali umane ‘immortalizzate’, precursori di cellule del tessuto adiposo, macrofagi umani e modelli animali (topo). Lo studio è stato condotto in collaborazione con il Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire (C3M) di Nizza (professor Jean-François Tanti) e l’Istituto di Biochimica e Biologia Cellulare (IBBC) del CNR di Napoli (dott.ssa Paola Italiani)”.

I risultati della ricerca CNR

I risultati dello studio dimostrano che:

  • l’elevata presenza di molecole pro-infiammatorie nel tessuto adiposo altera i livelli delle diverse forme della proteina PPARγ, riducendo l’attività funzionale di questa proteina.
  • In particolare, la ricerca ha rivelato che l’aumento di una specifica molecola pro-infiammatoria (TNFα) prodotta in grandi quantità dalle cellule adipose “ingrassate” e fuori misura rispetto alla norma e dai macrofagi (cellule immunitarie) reclutati nel tessuto adiposo infiammato dei pazienti con obesità ipertrofica, è in grado di sbilanciare il rapporto tra la proteina ‘alterata’ (PPARγΔ5) e quella normale (PPARγ), a favore della proteina ‘alterata’.
  • L’aumento relativo di questa proteina anomala potrebbe spiegare, almeno in parte, il difetto nella formazione di nuove cellule adipose osservato nei pazienti con obesità.

La proteina alterata PPARγΔ5 scoperta all’IGB-CNR di Napoli

Questa ricerca ha evidenziato che la forma alterata della proteina PPARγ – identificata di recente presso il laboratorio di Malattie Genetiche Umane diretto dal professor Alfredo Ciccodicola all’IGB-CNR di Napoli – denominata PPARγΔ5 – è regolata da fattori pro-infiammatori. Nel tessuto adiposo di pazienti con obesità ipetrofica, le cellule adipose fuori misura (oversize), ingolfate dall’eccesso di grasso, e le cellule del sistema immunitario chiamate in soccorso dal tessuto adiposo stesso mediante ‘razzi di segnalazione’ (molecole infiammatorie), producono elevati livelli di molecole pro-infiammatorie, tra le quali spicca il TNFα (dall’inglese Tumor necrosis factor alpha).

E’ noto che il TNFα abbassa l’attività della proteina PPARγ , il direttore d’orchestra della formazione delle cellule adipose, del metabolismo degli zuccheri, dei grassi e della risposta all’insulina. Lo studio ha rivelato che il TNFα interferisce con la normale attività di PPARγ favorendo la formazione della proteina difettosa (PPARγΔ5) a discapito di quella normale. La proteina alterata PPARγΔ5 non è in grado di svolgere le funzioni della proteina normale (cioè di attivare geni chiave nel metabolismo dei grassi), e va anzi ad interferire con la sua normale attività.

“Questo studio – commenta il dr. Valerio Costa, ricercatore dell’IGB-CNR – ha rivelato che la presenza di un focolaio pro-infiammatorio nel tessuto adiposo di pazienti con obesità ipertrofica contribuisce in maniera diretta allo squilibrio tra la proteina alterata PPARγΔ5 e la proteina normale PPARγ, e che il TNFα rappresenta il principale responsabile. Sebbene non sia stato ancora chiarito a livello molecolare in che modo il TNFα – e gli altri fattori pro-infiammatori secreti dagli adipociti ipertrofici e dai macrofagi – favoriscano la formazione della proteina alterata, lo studio ha messo in luce un nuovo potenziale meccanismo attraverso cui stimoli pro-infiammatori interferiscono con l’attività di PPARγΔ nel tessuto adiposo di pazienti con obesità. Mostrando che l’infiammazione del tessuto adiposo agisce in maniera diretta sulla regolazione di PPARγΔ5, tale studio rappresenta un ulteriore passo in avanti nella comprensione dell’intricato rapporto tra obesità e diabete di tipo 2”.

Reference

Cataldi1, M. Aprile1, P. Italiani2, K. Dumas3, S. Giorgetti- Peraldi3, J.-F. Tanti3, A. Ciccodicola1, V. Costa1 – A dominant negative PPARgamma isoform at the crossroad between adipogenesis and obesity.
Ricerca presentata al 55° EASD, Barcellona, 16-20 settembre 2019
1 Institute of Genetics and Biophysics “A. Buzzati-Traverso”, National Research Council, Naples, Italy
2 Institute of Protein Biochemistry (IBP-CNR), National Research Council, Naples, Italy,
3 Université Cȏte D’Azur, Inserm, C3M, Team Cellular and Molecular Pathophysiology of Obesity and Diabetes, Nice, France

*La dott.ssa Maria Rita Montebelli è medico specialista in endocrinologia al Dipartimento di Scienze gastroenterologiche, endocrino-metaboliche e nefro-urologiche del Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS, Roma.
Si occupa da molti anni di divulgazione medico-scientifica, come giornalista, moderatore di incontri scientifici, addetto stampa. Scrive per Quotidiano Sanità e per il portale Salute di Repubblica.

 

**Il dr. Andrea Sermonti è giornalista, laureato in Giurisprudenza all’Università La Sapienza di Roma, attualmente Direttore di StudioNews, Bruxelles, Società di servizi stampa, specializzata nell’offerta di service giornalistici per i quotidiani e on line nonché nell’organizzazione di conferenze ed eventi media.

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